Apo-Simva 10

sp.zn.sukls127308/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

APO-SIMVA 10 APO-SIMVA 20 APO-SIMVA 40

Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje simvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Obsah laktosy

APO-SIMVA 10 obsahuje 65,7 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

APO-SIMVA 20 obsahuje 131,5 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

APO-SIMVA 40 obsahuje 292,9 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

APO-SIMVA 10: světle oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

APO-SIMVA 20: žlutohnědé, oválné, bikonvexní, potahované tablety.

APO-SIMVA 40: červené, oválné, bikonvexní, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety, je-li odpověď na dietu a jinou nefarmakologickou formu léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevence

Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitem s normálními nebo zvýšenými hladinami cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní léčbě (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Rozmezí dávky přípravku je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u nichž nebylo dosaženo léčebného cíle při užívání nižších dávek, a jestliže se očekává, že přínos léčby převáží potenciální rizika(viz bod 4.4).

Hypercholesterolemie

U pacienta je nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. V případě potřeby lze dávku upravovat dle pokynů uvedených výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka pro pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolemií 40 mg/den simvastatinu večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simvastatin je nutno u těchto pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

Kardiovaskulární prevence

Obvyklá dávka simvastatinu je 20 až 40 mg/den podávaných v jedné dávce večer u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s nebo bez hyperlipidemie). Farmakologická léčba může být zahájena současně s dietou a cvičením. V případě potřeby lze dávku upravovat dle pokynů uvedených výše.

Současná terapie

Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo >4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících současně se simvastatinem cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den. U pacientů, kteří souběžně se simvastatinem užívají diltiazem nebo amlodipin nemá být dávka simvastatinu vyšší než 40 mg/denně (viz body 4.4 a 4.5.)

Dávkování u renální insuficience

U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná.

U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a, jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientů Není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po menarche, 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá doporučená počáteční dávka 10 mg jednou denně večer. Děti a dospívající mají před zahájením léčby simvastatinem dodržovat standardní dietu snížující hladinu cholesterolu a pokračovat v ní i během léčby simvastatinem.

Doporučené dávkovací rozmezí je 10-40 mg/den, maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky mají být stanoveny individuálně podle doporučených cílů léčby uvedených v doporučeních pro pediatrickou léčbu (viz bod 4.4).

Úpravy se mají vykonávat v intervalech po 4 týdnech nebo delších.

Zkušenost s použitím simvastatinu u prepubertálních dětí je omezená.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné trvalé zvýšení sérových transamináz Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycin, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/Rhabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti svalů, citlivosti nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu.

Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií a velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz v plazmě.

Jako u ostatních HMG-CoA reduktázy inhibitorů je riziko myopatie/rhabdomyolýzy závislé na dávce.

V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41.413 pacientů simvastatinem a z nichž 24.747 (přibližně 60%) bylo léčeno minimálně 4 roky, byla incidence myopatie přibližně 0,03%, 0,08% a 0,61% při dávkách 20, 40 a 80 mg za den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a byly vyloučeny některé přípravky se známou interakcí.

V klinické studii, ve které byli simvastatinem 80 mg/denně léčeni pacienti s anamnézou infarktu myokardu (průměrná doba sledování 6,7 roku), byl výskyt myopatie přibližně 1,0% v porovnání s 0,02% u pacientů užívajících 20 mg/denně. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Výskyt myopatie během každého následného roku byl přibližně 0,1% (viz bod 4.8).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné možné alternativní příčiny zvýšení CK, jelikož v takovém případě je ztížena interpretace výsledku. Jsou-li počáteční hladiny CK významně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), hladiny mají být přeměřeny za 5 - 7 dní k potvrzení výsledků.

Před léčbou

Všichni pacienti zahajující léčbu simvastatinem nebo pacienti, u nichž dochází ke zvýšení dávky simvastatinu, mají být upozorněni na riziko myopatie a poučeni, aby okamžitě oznámili jakékoliv nevysvětlitelné bolesti ve svalech, napětí ve svalech nebo svalovou slabost.

Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rhabdomyolýzu. Ke stanovení referenční počáteční hodnoty má být hladina CK měřena před zahájením léčby v následujících případech:

- Starší pacienti

- Ženské pohlaví

- Porucha funkce ledvin

- Nekontrolovaná hypotyreóza

- Osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

- Anamnéza svalové toxicity způsobené statiny nebo fibráty

- Nadměrná konzumace alkoholu.

V takových případech je třeba zvážit riziko léčby vůči možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. Pokud pacient v minulosti prodělal svalové onemocnění při léčbě fibrátem či statinem, má být léčba jiným zástupcem dané třídy léků zahájena s opatrností. Jsou-li počáteční hladiny CK signifikantně zvýšeny (> 5 x horní hranice normálu), léčba nemá být zahájena.

Během léčby

Pokud se během léčby statinem objeví svalová bolest, slabost či křeče, je třeba stanovit hladiny CK u daného pacienta. Pokud měření není provedeno po namáhavém cvičení a hladiny jsou přesto signifikantně zvýšeny (> 5 x horní hranice normálu), léčba má být ukončena. Jsou-li svalové symptomy vážné a způsobují-li každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby i v případě, že jsou hladiny CK < 5násobek horní hranice normálu. V případě podezření na myopatii jiné etiologie má být léčba ukončena.

Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, je možno zvážit opětovné zahájení léčby statinem nebo nasazení jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého sledování pacienta.

U pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 80 mg, byl pozorován vyšší výskyt myopatie. Doporučují se pravidelná měření CK, protože mohou být užitečná při rozpoznání subklinických případů myopatie. Neznamená to však, že se tímto sledováním předejde myopatii.

Léčba simvastatinem má být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při současném použití simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon) a gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. (viz bod 4.2)

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se také zvyšuje při současném použití vyšších dávek simvastatinu s jinými fibráty nebo při současném použití amiodaronu či verapamilu (viz body 4.2 a 4.5).

Existuje i zvýšení rizika při použití diltiazemu nebo amlodipinu s 80 mg simvastatinu (viz. body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno současným užíváním simvastatinu s kyselinou fusidovou (viz bod 4.5).

V případě inhibitorů CYP3A4 je použití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem nezbytná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je dále třeba při kombinaci simvastatinu se slabšími inhibitory CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu současně se simvastatinem.

U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin překročit 10 mg/den. Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu s gemfibrozilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží její rizika. Přínos kombinovaného použití simvastatinu 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), cyklosporinem nebo danazolem má být pečlivě zvážen vůči potenciálním rizikům takové kombinace (viz body 4.2 a 4.5.)

Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu současně se simvastatinem, jelikož každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem či verapamilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží riziko případné myopatie (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba vyvarovat se kombinovaného užívání simvastatinu v dávkách nad 40 mg denně s diltiazemem nebo amlodipinem, pokud není pravděpodobné, že klinický přínos je větší než zvýšené riziko myopatie (viz bod 4.2 a 4.5).

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojovány se současným užíváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a niacinu (nikotinové kyseliny) v dávkách, které modifikují lipidy (> 1 g/denně). Každá z těchto látek může způsobit myopatii i při samostatném užívání.

Lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinu a lipidy-modifikujících dávek (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků obsahujících niacin mají pečlivě zvážit potenciální přínos a rizika a mají pečlivě monitorovat pacienty na jakékoliv známky a příznaky svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti, zvláště během prvních měsíců léčby, a pokud dávka některého z léčivých přípravků je zvýšována.

V průběžné analýze výsledků probíhající klinické studie nezávislá komise pro kontrolu bezpečnosti zjistila vyšší než očekávaný výskyt myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin 40 mg a nikotinovou kyselinu/laropiprant 2000 mg/ 40 mg. Proto má být věnována léčbě zvýšená pozornost, pokud jsou čínští pacienti léčeni simvastatinem (zvláště u dávek 40 mg nebo vyšších) současně s lipidy-modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (nikotinové kyseliny) nebo přípravky obsahujícími niacin. Protože riziko myopatie je u statinů závislé na dávce, není použití simvastatinu 80 mg s lipidy-modifikujícíhmi dávkami (> 1 g/den) niacinu (nikotinové kyseliny) nebo přípravků obsahujících niacin u čínských pacientů doporučeno. Není známo, zda existuje zvýšené riziko myopatie i u dalších asijských pacientů léčených simvastatinem současně s lipidy-modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (nikotinové kyseliny) nebo přípravků obsahujících niacin.

Současné podávání simvastatinu a kyseliny fusidové není doporučeno. Proto má být během léčby kyselinou fusidovou zváženo přechodné vysazení simvastatinu (viz bod 4.5).

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomylolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s uživáním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecné, bez genetického testování, asi 1 %. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Účinky na játra

V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (na více než 3násobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby tímto přípravkem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou.

Před zahájením léčby a dále tak, jak je klinicky indikováno, se doporučuje provádění jaterních funkčních testů. U pacientů, u nichž se dávka zvyšuje na 80 mg, má být proveden ještě jeden test před zvýšením dávky, 3 měsíce po jejím zvýšení na 80 mg a poté periodicky (např. každého půl roku) během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz, u těchto pacientů je třeba měření provést okamžitě a poté má být prováděno častěji.

Pokud hladiny transamináz mají tendenci k progresi, zejména pokud se zvýší na 3násobek horní hranice normálu a zvýšení přetrvává, simvastatin má být vysazen.

Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (méně než 3násobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální onemocnění plic

Při užívání některých statinů, včetně simvastatinu, zejména při dlouhodobé terapii, bylo ve vyjímečných případech hlášeno intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdraví (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka). Terapie statiny má být v případě podezření, že pacient trpí intersticiálním onemocněním plic, ukončena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích u dospívajících chlapců Tannerova stupně II a vyššího a u dívek alespoň jeden rok postmenarché. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků všeobecně podobný profilu u pacientů, kteří užívali placebo. U této populace nebyly studovány dávky vyšší než 40 mg. V této omezené kontrolované studii nebyl zjištěn vliv na růst nebo pohlavní dospívání u dospívajících chlapců a dívek nebo jakýkoliv vliv na délku menstruačního cyklu u dívek (viz bod 4.2 a 4.8). Dospívajícím dívkám musí být vysvětlena nutnost užívání vhodné antikoncepční metody, dokud se léčí simvastatinem (viz bod 4.3 a 4.6). U pacientů mladších 18 let byla bezpečnost a účinnost zkoumána jen po dobu 48 týdnů a nejsou známy dlouhodobé účinky na tělesné, mentální a pohlavní dospívání. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před svou první menstruací.

Pomocné látky

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, která sama o sobě vyvolávají myopatii. Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje během současného podávání fibrátů. Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu a fenofibrátu neexistuje důkaz, že by riziko myopatie překročilo souhrn jednotlivých rizik každého z přípravků. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojovány se současným podáním simvastatinu a lipidy-modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Předepsaná doporučení pro léčivé látky způsobující interakce jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou poskytnuty v textu, viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce spojené se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Léčivé látky způsobující interakci	Předepsaná doporučení
Silné inhibitory CYP3A4: itrakonazol ketokonazol posakonazol erythromycin klarithromycin telithromycin inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) nefazodon	Kontraindikovány se simvastatinem
gemfibrozil	Vyhnout se podávání, ale pokud nutné, nepřesáhnout dávku 10 mg simvastatinu denně
cyclosporin danazol jiné fibráty (mimo fenofibrátu)	Nepřesáhnout dávku 10 mg simvastatinu denně
amiodaron	Nepřesáhnout dávku 20 mg simvastatinu denně

verapamil
diltiazem amlodipin	Nepřesáhnout dávku 40 mg simvastatinu denně
fusidová kyselina	Pacienti mají být pečlivě sledováni. Má být zváženo dočasné vysazení léčby simvastatinem.
grapefruitový džus	Při léčbě simvastatinem se vyhnout pití grapefruitového džusu.

Účinky jiných léků na simvastatin Interakce související s inhibitory CYP3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silní inhibitoři cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu (aktivní metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telithromycin vyvolal 11-násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinu.

Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikována. Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy při současném podání simvastatinu a flukonazolu (viz bod 4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Proto dávka simvastatinu u pacientů současné léčených cyklosporinem nemá převýšit 10 mg denně. Ačkoliv mechanismus této interakce není zcela znám, cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení AUC kyseliny simvastatinu je patrně způsobeno částečně inhibicí CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9krát, zřejmě z důvodu inhibice glukuronidace (viz body 4.2 a 4.4).

Amiodaron

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje pri současném podávání amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6% pacientů užívajících 80 mg simvastatinu a amiodaron. Proto nemá dávka simvastatinu u pacientů užívajících současně amiodaron překročit 20 mg/den, pouze pokud by bylo pravděpodobné, že klinický přínos převáží riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Blokátory vápníkového kanálu Verapamil

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání verapamilu se simvastatinem 40 mg nebo 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii mělo současné podávání s verapamilem za následek 2,3-násobné zvýšení expozice simvastatinové kyseliny, zřejmě částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg za den u pacientů užívajících současně léčbu verapamilem, pouze pokud by bylo pravděpodobné, že klinický přínos převýší zvýšené riziko myopatie a rhabdomyloýzy.

Diltiazem

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání diltiazemu se simvastatinem 80 mg (viz bod 4.4). Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg a současně užívaného diltiazemu nebylo zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii současné podávání diltiazemu způsobilo 2,7-násobné zvýšení expozice simvastatinové kyseliny, zřejmě částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto dávka simvastatinu nemá přesáhnout 40 mg za den u pacientů užívajících současně diltiazem, pouze pokud by bylo pravděpodobné, že klinický přínos převýší zvýšené riziko myopatie a rhabdomyloýzy.

Amlodipin

Pacienti léčení současně simvastatinem 80 mg a amlodipinem mají zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu nebylo zvýšené při současné léčbě amlodipinem. Ve farmakokinetické studii mělo současné podávání s amlodipinem za následek 1,6-násobné zvýšení expozice simvastatinové kyseliny. Proto nemá dávka simvastatinu přesáhnout 40 mg za den u pacientů užívajících současně léčbu amlodipinem, pouze pokud by bylo pravděpodobné, že klinický přínos převýší zvýšené riziko myopatie a rhabdomyloýzy.

Niacin (kyselina nikotinová)

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojeny se současnou léčbou simvastatinem s lipidy-modifikujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (nikotinové kyseliny). Ve farmakokinetické studii mělo současné podávání jednotlivé dávky nikotinové kyseliny s prodlouženým uvolňováním 2 g se simvastatinem 20 mg za následek nepatrné zvýšení AUC simvastatinu a simvastatinové kyseliny a hodnoty plazmatické koncentrace Cmax simvastatinové kyseliny.

Fusidová kyselina

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba simvastatinem. Viz také bod 4.4.

Grapefruitový džus

Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace velkého množství (více než 1 litr denně) grapefruitového džusu a simvastatinu vedla k 7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Konzumace 240 ml grapefruitového džusu ráno a užití simvastatinu večer vedl k 1,9-násobnému zvýšení. Proto je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu během léčby simvastatinem.

Kolchicin

U pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu. Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacientů, kteří užívají tuto kombinaci.

Rifampicin

Vzhledem k tomu, že je rifampicin silným induktorem CYP3A4, u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. při léčbě tuberkulózy) může dojít ke ztrátě účinku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii s normálními dobrovolníky byla plocha pod plazmatickou koncentrační křivkou (AUC) pro kyselinu simvastatinu snížena o 93 % při současném podávání rifampicinu.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia

Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den vyvolal lehké zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Ve vzácných případech bylo hlášeno zvýšení hodnot INR. U pacientů, užívajících kumarinová antikoagulancia, má být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia.

Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3.).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinem nebo jiným velmi podobným inhibitorem reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu.

Ateroskleróza je chronický proces, a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství má mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčba přípravkem se má po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3).

Kojení

Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce nemají ženy užívající simvastatin své děti kojit (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel či obsluze strojů je však třeba mít na paměti, že po uvedení přípravku na trh byla vzácně zaznamenána závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnosti následujících nežádoucí účinků, které byly zaznamenány v klinických studiích a/nebo po uvedení na trh, se uvádí dle jejich výskytu v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích jako HPS na 20 536 pacientech a 4S na 4 444 pacientech. U HPS byly zaznamenávány pouze vážné nežádoucí účinky jako myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. U 4S byly zaznamenány všechny níže uvedené nežádoucí účinky. Pokud bylo procento výskytu u simvastatinu nižší nebo podobné výskytu u placeba v těchto studiích a pokud došlo k podobným odůvodněně příčinně souvisejícím spontánním hlášením účinků, tyto nežádoucí účinky jsou uváděné jako“vzácné”.

Ve studii HPS zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem 40 mg a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg byla < 0,1 %.

Ke zvýšení transamináz (>3násobek horní hranice normálu potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo.

Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100 < 1/10), Méně časté (> 1/1000, < 1/100), Vzácné (> 1/10 000, < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie.

Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: nespavost Není známo: deprese

Poruchy nervového systému

Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie.

Velmi vzácné: poruchy paměti

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo: intersticiální onemocnění plic (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Vzácné: zácpa, bolest břicha, plynatost, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida/žloutenka.

Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka, svědění, alopécie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné: myopatie* (včetně myozitidy), rhabdomyolýza (s nebo bez akutního selhání ledvin) (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče.

Není známo: tendinopatie, někdy komplikované rupturou, imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

• V klinické studii se myopatie obvykle vyskytla u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den ve srovnání s léčbou simvastatinem 20 mg/den (1,0% versus resp. 0,02%).

Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo: erektivní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: asténie.

Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopénie, eozinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zřervenání, dušnost a malátnost.

Vyšetření

Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, y-glutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hladin CK v séru (viz bod 4.4).

Při užívání simvastatinu byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• poruchy spánku,včetně nočních můr)

• ztráta paměti

• sexuální dysfunkce

• diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace

Ve 48 týdnové klinické studii u dětí a dospívajících (u dospívajících chlapců Tannerova stupně II a vyššího a u dívek alespoň jeden rok postmenarché) ve věku 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n=175), byl profil bezpečnosti a snášenlivosti u skupiny léčené simvastatinem celkově podobný jako u skupiny léčené placebem. Dlouhodobý účinek na tělesné, mentální a pohlavní dospívání není znám. V současnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje o léčbě delší než jeden rok (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dosud bylo zaznamenáno jen málo případů předávkování, maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Má být nasazena symptomatická a podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10A A01

Po perorálním podání se simvastatin, který je inaktivním laktonem, v játrech hydrolyzuje na příslušnou formu P-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktáza). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální a zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z VLDL (lipoproteinu o velmi nízké hustotě) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin středně účinně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční Ve studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky terapie simvastatinem, u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným ischemickým arteriálním onemocněním nebo diabetem mellitem. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientům bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6 793 (33 %) pacientů koncentrace LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 (25 %) pacientů mělo koncentrace mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8 680 (42%) pacientů mělo koncentrace vyšší než 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snížila riziko celkové mortality (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů užívajících placebo; p = 0,0003) díky 18% snížení počtu úmrtí na ICHS (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika o 1,2 %). Snížení nevaskulárních úmrtí nedosáhlo klinické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažné koronární příhody (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a revaskularizačních výkonů na periferních tepnách o 30 % (p<0,0001) a 16 % (p=0,006) a na jiných než koronárních tepnách. Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p<0,0001) z důvodu 30% snížení ischemické mozkové příhody (p < 0,0001). Kromě toho snížil simvastatin v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p=0,0293). Proporcionální snížení výskytu příhod bylo podobné ve všech podskupinách studovaných pacientů, a to pacientů bez ischemické choroby srdeční, ale s onemocnění mozkových tepen nebo periferních artérií, mužů i žen, pacientů mladších nebo starších 70 let v době zařazení do studie, v přítomnosti či nepřítomnosti hypertenze, zejména u pacientů s LDL cholesterolem pod 3,0 mmol/l v době zařazení do studie.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby přípravkem simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3%). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5%). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.

Primární hypercholesterolemie a smíšená hyperlipidemie

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %, v uvedeném

pořadí. Ve studiích na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií léčených simvastatinem v dávce 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28% (40 mg) a 33 % (80 mg) (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C bylo 13 % (40 mg) a 16 % (80 mg) (placebo: 3 %).

Klinické studie u dětí a dospívajících (10-17 let)

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, bylo randomizováno 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stupně II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok post menarché) ve věku10-17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Na zařazení do studie se vyžadovalo, aby výchozí hodnota LDL-C byla mezi 160 a 400 mg/dl a aby alespoň jeden rodič měl hodnotu LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg dalších 8 týdnů a pak 40 mg. V 24-týdenním prodloužení, 144 pacientů se rozhodlo pokračovat v léčbě a tito pak dostávali simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo.

Simvastatin výrazně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z prodloužení na 48 týdnů byly porovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby, byla střední dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0-289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0-334,0 mg/dl) ve skupině s placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkováním vzrůstajícím od 10, 20 až po 40 mg denně v intervalech po 8 týdnech ), snížil simvastatin průměrnou hodnotu LDL-C o 36,8 % (placebo:1,1 % zvýšení v porovnání s hodnotou při zařazení), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a střední hladiny TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil průměrnou hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé benefity simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla předmětem studií u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií. Nebyla stanovena dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství při snižování morbidity a mortality v dospělosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je neúčinný lakton, který je rychle hydrolyzován in vivo na příslušnou beta-hydroxy kyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech; v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Nejsou dostupné farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících.

Absorpce

Simvastatin je u člověka dobře absorbován a prochází rozsáhlým efektem prvního průchodu játry. Rozklad v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku účinné formy. Zjištěná biologická dostupnost beta-hydroxy kyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce činí méně než 5 % podané dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivního inhibitoru je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci. Farmakokinetika jednorázové dávky a opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po opakovaném dávkování přípravku nedochází ke kumulaci.

Distribuce

Vazba simvastatinu a jeho účinného metabolitu na proteiny krevní plazmy je > 95 %.

Eliminace

Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorální dávce radioaktivně označeného simvastatinu u člověka se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného přípravku vyloučeného žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci beta-

14

hydroxykyseliny je průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrně jen 0,3 % i.v. dávky bylo vyloučeno močí ve formě inhibitorů.

Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Zvláštní populace

Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavního aktivního metabolitu, kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě konvenčních studií na zvířatech zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu po opakovaných dávkách, genotoxicitu a kancerogenitu neexistují další rizika pro pacienta než ta, která mohou být očekávaná v souvislosti s farmakologickým mechanismem. Při maximálních tolerovaných dávkách simvastatin u potkanů a králíků nevyvolal malformace plodu a neměl účinky na fertilitu, reprodukční funkci či neonatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol (E320), kyselina askorbová (E300), kyselina citronová (E330), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), mastek (E553b), magnesium-stearát (E470b)

Potah tablety: hypromelosa (E464), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethyl-citrát (E1505), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), povidon (E1201).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC /Al blistry obsahující 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 250 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

APO-SIMVA 10 : 31/289/05-C APO-SIMVA 20 : 31/290/05-C APO-SIMVA 40 : 31/291/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24.8.2005 / 4.10.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

31.12.2015