Sp.zn.sukls171951/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

APO-MONTELUKAST 10 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje montelukastum natricum, což odpovídá 10 mg montelukastum. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 162,6 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Béžové, zaoblené čtvercové, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně tablety vyraženo „APO“, na druhé straně „M 10“

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Montelukast je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících P-agonistu “podle potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem. U těch pacientů s astmatem, u nichž je montelukast indikován na astma, může montelukast také přinést úlevu od příznaků sezónní alergické rýmy.

Přípravek APO-MONTELUKAST je rovněž indikován k profylaxi astmatu, kde je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Dospělí ve věku od 15 let výše s astmatem nebo s astmatem a současnou sezónní alergickou rýmou užívají jednu tabletu přípravku APO-MONTELUKAST 10 mg denně večer. Po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem by měla být u pacientů zhodnocena odpověď na léčbu. Léčba má být vysazena, pokud není pozorován účinek léčby.

Montelukast nemá být užíván současně s dalšími přípravky obsahujícími stejnou účinnou látku, tj. montelukast.

Dávkování

Obecná doporučení.

Terapeutické účinky přípravku APO-MONTELUKAST na parametry zvládání astmatu se objeví během jednoho dne. Montelukast může být užíván s jídlem nebo bez něj. Pacienty je nutno poučit, aby v užívání přípravku APO-MONTELUKAST pokračovali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.

U starších pacientů, u pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky potřebná. O pacientech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Léčba přípravkem APO-MONTELUKAST v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu

APO-MONTELUKAST může být přidán k dalším užívaným preparátům na léčbu astmatu.

Inhalace kortikosteroidů: Léčba přípravkem APO-MONTELUKAST může být použita jako doplňková terapie, pokud terapie inhalačními kortikosteroidy a „podle potřeby“ krátkodobě působícími P-agonisty neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem. APO-MONTELUKAST nemá být náhlou náhradou za inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Pro pediatrické pacienty ve věku 2 až 5 let jsou k dispozici jako alternativní léková forma 4 mg žvýkací tablety.

Pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 14 let jsou k dispozici 5 mg žvýkací tablety.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační P-agonisty. Pokud pacienti budou potřebovat více inhalací krátkodobě působících P-agonistů než obvykle, musí co nejdříve vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem nahrazeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze perorální kortikosteroidy při současném podávání montelukastu snížit.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými s Churg-Strauss syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly někdy doprovázeny snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Ačkoliv příčinná souvislost s antagonismem leukotrienového receptoru nebyla prokázána, lékaři si musí být u svých pacientů vědomi rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s aspirin-senzitivním astmatem nutnosti vyvarovat se užívání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých přípravků.

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy či malabsorbce glukózy a galaktózy, nesmějí užívat tento přípravek.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

APO-MONTELUKAST lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Podle studií interakcí léčiv doporučená klinická dávka montelukastu nemá klinicky významný efekt na žádné z těchto léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Ujedinců, kteří současně užívali fenobarbital, byla zmenšena plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace montelukastu (AUC) asi o 40 %. Vzhledem k tomu, že montelukast je metabolizován prostřednictvím CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je třeba opatrnosti, zejména u dětí, pokud je montelukast podáván současně s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP2C8. Avšak výsledky klinické studie, které se zabývaly interakcí léků včetně montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát reprezentující léky primárně metabolizované CYP2C8) ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast výrazně měnil metabolismus léků metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu).

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8, a už méně významně 2C9 a 3A4. Údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (což je inhibitor jak CYP 2C8, tak 2C9) prokázaly, že gemfibrozil zvyšoval systémovou expozici montelukastu 4,4-krát. Při současném podávání s gemfibrozilem nebo s jinými silnými inhibitory CYP 2C8 není rutinní úprava dávkování montelukastu potřebná, nicméně lékař by si měl být vědom možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce s jinými méně účinnými inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprimem) neočekávají. Současné podávání montelukastu se samotným itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, vedlo k nevýznamnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují příčinnou souvislost mezi montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.

Montelukast lze v těhotenství užívat, pouze pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do lidského mléka.

Montelukast mohou kojící matky užívat pouze pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili malátnost nebo závrať.

4.8    Nežádoucí účinky

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích následujícím způsobem:

■    10 mg potahované tablety přibližně u 4000 dospělých pacientů s astmatem ve věku 15 let a starších,

■    10 mg potahované tablety přibližně u 400 dospělých pacientů se sezónní alergickou rýmou ve věku nad 15 let

■    5 mg žvýkací tablety na přibližně 1750 pediatrických pacientů s astmatem ve věku 6 až 14 let.

V klinických studiích byly u pacientů s astmatem, kteří užívali montelukast, uváděny jako časté (> 1/100 až < 1/10) a ve větším rozsahu než u pacientů užívajících placebo následující nežádoucí účinky v souvislosti s podáváním léku:

Třída orgánových systémů	Dospělí pacienti ve věku 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n=795)	Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615)
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	bolesti hlavy
Gastrointestinální poruchy	bolesti břicha

Profil bezpečnosti se při dlouhodobé léčbě v klinických studiích u omezeného počtu pacientů po dobu až 2 let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let neměnil.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh j sou uvedeny v tabulce dále podle třídy orgánových systémů a specifického pojmu označujícího nežádoucí účinek. Kategorie četnosti byly stanoveny na základě relevantních klinických hodnocení.

Třída orgánových systémů	Pojem označující nežádoucí účinek	Kategorie četnosti*
Infekce a infestace	Infekce horních dýchacích cestf	Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Zvýšený sklon ke krvácení	Vzácné
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe	Méně časté
	Infiltrace jater eozinofily	Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy	Abnormální sny včetně nočních můr, insomnie, somnambulismus, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování nebo hostility, deprese, psychomotorická hyperaktivita (zahrnující podrážděnost, neklid, tremor§)	Méně časté
	Tremor	Vzácné
	Halucinace, dezorientovanost, sebevražedné myšlenky a jednán (suicidabilita)	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému	Závratě,ospalost, parestézie/hypoestézie, záchvaty křečí	Méně časté
Srdeční poruchy	Palpitace	Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Epistaxe	Méně časté
	Churg-Strauss syndrom (CSS) (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy	Průjemf, nauzeaf, zvraceníf	Časté
	Sucho v ústech, dyspepsie	Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)	Časté
	Hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného poškození jater)	Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vyrážkaf	Časté
	Tvorba modřin, kopřivka, pruritus	Méně časté
	Angioedém	Vzácné
	Erythema nodosum, erythema multiforme	Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie, myalgie včetně svalových křečí	Méně časté
Celkové poruchy a reakce	Pyrexie f	Časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na. adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod.

Po uvedení na trh a během klinického hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí projevy. Nejčastější nežádoucí projevy byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolesti břicha, ospalost, žízeň, bolesti hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté leukotrienových receptorů, ATC kód: R03DC03

Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází v dýchacích cestách člověka (včetně buněk hladkého svalu dýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na dalších prozánětlivých buňkách (včetně eosinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Byla zjištěna korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu patří mezi leukotrieny zprostředkované účinky řada reakcí dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vaskulární permeability a zmnožení eosinofilů. Při alergické rýmě se po expozici alergenu uvolňují CysLT z nosní sliznice během reakce jak časné, tak i pozdní fáze, a souvisejí se symptomy alergické rýmy. Bylo zjištěno, že intranazální expozice CysLT zvětšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje symptomy neprůchodnosti nosu.

Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT₁. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci prostřednictvím inhalovaných LTD₄ v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po

perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený P-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a pediatrických pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a v periferní krvi za zlepšení klinické kontroly astmatu.

Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal významná zlepšení ranní FEVi (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné snížení celkové spotřeby P-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV₁ pro inhalační beklometason plus montelukast v porovnání s beklometazonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím P-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometazonem (200 pg dvakrát denně s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlej ší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometazon poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEVi u montelukastu v porovnání s beklometazonem: 7,49% oproti 13,3%, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím P-agonisty: -28,28    % oproti -43,89    %). V porovnání

s beklometazonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometazonem dosáhlo zlepšení FEV₁ přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

K zhodnocení účinku montelukastu v symptomatické léčbě konkomitantní sezónní alergické rýmy u dospělých pacientů starších 15 let s astmatem byla provedena klinická studie. V této studii, ve které byl montelukast 10 mg podáván jednou denně, došlo k statisticky významnému zlepšení skóre denních nosních symptomů ve srovnání s placebem. Souhrnné skóre symptomů se sestává ze skóre denních nosních symptomů (ucpání nosu, výtok z nosu, kýchání a svědění v nose) a skóre nočních symyptomů (ucpání nosu při probuzení, potíže s usínáním a probouzení se v noci). V celkovém hodnocení alergické rýmy pacienty a lékaři bylo ve srovnání s pacebem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení. Hodnocení vlivu na astma nebylo primárním cílem této studie.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV1 8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a snižoval používání P-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na dospělých (maximální pokles FEV₁ 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV₁ s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech (maximální pokles FEV₁ 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV₁ s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV! 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot celkového používání P-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10mg potahovaných tablet se u dospělých na lačno střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (C_max) dosáhne 3 hodiny (T_max) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická dostupnost a C_max nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu potravy.

V případě 5mg žvýkacích tablet se u dospělých na lačno C_max dosáhne 2 hodiny po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.

Distribuce: Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.

Biotransformace: Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

In vitro studie využívající mikrozómy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se účastní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších in vitro výsledků získaných na mikrozómech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek těchto metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace: Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů: U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně těžkou nedostatečností jater není úprava dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre > 9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou denně pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentální bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² a 30 000 mg/m² u myší, respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé (vztaženo k tělesné hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Laktosa

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa Hyprolosa Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Oxid titaničitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Baleno v Al/Al blistrech po: 10, 28, 30 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe BV.

Leiden

Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/514/11 -C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.8.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.10.2014

10 / 10