Apo-Losartan 12,5 Mg
sp. zn. sukls168378/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
APO-LOSARTAN 12,5 mg APO-LOSARTAN 50 mg APO-LOSARTAN 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta přípravku APO-LOSARTAN 12,5 mg obsahuje 12,5 mg losartanum kalicum.
Jedna potahovaná tableta přípravku APO-LOSARTAN 50 mg obsahuje 50 mg losartanum kalicum. Jedna potahovaná tableta přípravku APO-LOSARTAN 100 mg obsahuje 100 mg losartanum kalicum.
Pomocné látky:
Jedna potahovaná tableta přípravku APO-LOSARTAN 12,5 mg obsahuje 18,75 mg monohydrátu laktosy.
Jedna potahovaná tableta přípravku APO-LOSARTAN 50 mg obsahuje 75,0 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta přípravku APO-LOSARTAN 100 mg obsahuje 150 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta APO-LOSARTAN 12,5 mg:
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, nedělené tablety s vyraženým „APO“ na jedné straně a „12,5“ na druhé straně.
APO-LOSARTAN 50 mg:
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou, s vyraženým „APO“ na jedné straně a „LS“ vedle „50“ na druhé straně. Tableta může být dělena na dvě stejné poloviny.
APO-LOSARTAN 100 mg:
Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní, nedělené tablety s vyraženým „APO“ na jedné straně a „LS 100“ na druhé straně.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.
4.1 Terapeutické indikace
- Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
- Léčba renálního onemocnění u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinúrií > 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
- Léčba chronického srdečního selhání (u pacientů > 60 let), když léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) není považována za vhodnou v důsledku inkompatibility, zejména kašle, nebo kontraindikací. Pacienti se srdečním selháním, kteří byli stabilizováni pomocí ACE inhibitoru nesmějí být na losartan převáděni. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory < 40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
- Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentované na EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, rasa).
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Hypertenze:
Obvyklá úvodní i udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 3-6 týdnů po zahájení léčby. U některých pacientů může být přínosné dávkování zvýšit na 100 mg jednou denně (ráno).
Přípravek APO-LOSARTAN může být podáván současně s jinými antihypertenzivy, zejména diuretiky (např. s hydrochlorothiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Pacienti s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinúrií > 0,5 g/den:
Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 100 mg jednou denně na základě odpovědi krevního tlaku po uplynutí 1 měsíce od zahájení léčby. Přípravek APO-LOSARTAN může být podáván současně s jinými antihypertenzivy (např. diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a přípravky ovlivňující CNS) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)a inzulínem a jinými běžně používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).
Srdeční selhání:
Obvyklá úvodní dávka přípravku APO-LOSARTAN u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávka by měla být obecně titrována v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně, 100 mg denně až po dosažení maximální denní dávky 150 mg denně) podle snášenlivosti pacienta.
Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentované na EKG:
Obvyklá úvodní dávka přípravku APO-LOSARTAN je 50 mg jednou denně. Podle odpovědi krevního tlaku by měla být přidána nízká dávka hydrochlorothiazidu a/nebo by dávka přípravku APO-LOSARTAN měla být zvýšena na 100 mg jednou denně.
Zvláštní populace
Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:
U pacientů, kteří vykazují ztrátu intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik), se doporučuje počáteční dávka 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze:
U pacientů s postižením ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů, není nutná úprava počátečního dávkování.
Použití u pacientů s jaterním poškozením
Nižší dávka by se měla zvážit u pacientů s anamnézou jaterního postižení. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním poškozením. Losartan je tudíž kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
6 měsíců až méně než 6 let
Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování nemohou být učiněna.
6 až 18 let
U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně.) Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.
U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.
Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.
Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).
Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).
Použití u starších pacientů
Ačkoli se u pacientů ve věku nad 75 let doporučuje zahájení léčby dávkou 25 mg, obvykle není nutná žádná úprava dávkování u starších osob.
Způsob podání
APO-LOSARTAN se polkne a zapije sklenicí vody.
APO-LOSARTAN lze podávat bez ohledu na příjem potravy.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz body 4.4 a 6.1).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)
- Závažné poškození jater.
- Současné užívání přípravku APO-LOSARTAN s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hvpersenzitivita:
Angioedém. Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin:
U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce nebo po zvýšení dávky. Tyto stavy by se měly upravit před podáváním přípravku APO-LOSARTAN nebo by měla být použita nižší úvodní dávka (viz bod 4.2). Toto platí i u dětí ve věku 6 až 18 let.
Nerovnováha elektrolytů:
Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba s touto skutečností počítat. V klinické studii u pacientů trpících diabetem 2. typu s nefropatií byl výskyt hyperkalémie vyšší ve skupině léčené losartanem než ve skupině, které podávali placebo (viz bod 4.8 „Hypertenze a diabetes 2. typu s renálním onemocněním - Abnormální laboratorní nálezy“ a „Zkušenosti po uvedení na trh - Abnormální laboratorní nálezy“). Proto je třeba též pečlivě monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v plazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 - 50 ml/min.
Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a doplňků solí obsahujících draslík a losartanu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, by se u pacientů s anamnézou zhoršených jaterních funkcí mělo uvažovat o nižším dávkování. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním poškozením. Losartan se tudíž nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Losartan se nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Porucha ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotenzinového systému byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí).
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, byly zjištěny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie, zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan by měl být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, alektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Použití u pediatrických pacientů s poruchou ledvin:
Losartan se nedoporučuje u dětí s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2, protože k dispozici nejsou žádné údaje (viz bod 4.2).
Během léčby losartanem je nutno pravidelně monitorovat funkci ledvin, neboť může dojít k jejímu zhoršení. K tomu může dojít zejména, pokud je losartan podáván v přítomnosti jiných stavů (horečka, dehydratace), u nichž je pravděpodobné zhoršení renální funkce.
Bylo prokázáno, že souběžné podávání losartanu a inhibitorů ACE zhoršuje renální funkci. Proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).
Transplantace ledvin:
Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.
Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití přípravku APO-LOSARTAN se proto nedoporučuje.
Koronární a cerebrovaskulární onemocnění:
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu.
Srdeční selhání:
U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez renálního poškození existuje -stejně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin - riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutního) renálního poškození.
Neexistují dostatečné terapeutické zkušenosti s použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a souběžným těžkým renálním poškozením, u pacientů s těžkým srdečním selháním (stupně IV dle NYHA) a u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život ohrožujícími srdečními arytmiemi. Losartan by měl být tudíž v této skupině pacientů používán s opatrností. Kombinaci losartan a beta-blokátor je nutno používat s opatrností (viz bod 5.1).
Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypetrofní kardiomyopatie:
Stejně jako u jiných vasodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou, nebo obstrukční hypetrofní kardiomyopatií.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento lék užívat.
Těhotenství:
Podávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).
Další varování a upozornění
Stejně jako u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu se zdá, že losartan a další antagonisté angiotensinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jiná antihypertenziva mohou hypotenzní účinky losartanu zesílit. Jiné látky navozující hypotenzi jako nežádoucí účinek (tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin), mohou při souběžném použití riziko hypotenze zvýšit.
Losartan je metabolizován převážně prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinické studii bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje hladinu aktivního metabolitu přibližně o 50 %. Bylo zjištěno, že souběžná léčba losartanem a rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vyvolala 40 % snížení plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při souběžné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyly zjištěny rozdíly v hladinách přípravku.
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných léčivých přípravků, šetřících draslík (např. kalium-šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léků, které mohou zvýšit hladinu draslíku (např. heparin), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžné použití se nedoporučuje.
Při souběžném podávání lithia a ACE inhibitorů bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru. Velmi vzácně byly takové případy pozorovány i u antagonistů angiotensinu II. Souběžné podávání lithia a losartanu vyžaduje opatrnost. Je-li tato kombinace nezbytná, během souběžné léčby se doporučuje monitorování sérových hladin lithia.
Pokud jsou antagonisté angiotensinu II podávány současně s nesteroidními antiflogistiky NSAID (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová a protizánětlivé a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.
Zejména u pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání antagonistů angiotensinu II či diuretik a NSAID vést ke zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renální selhání a ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a dále v pravidelných intervalech.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Podávání inhibitorů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba losartanem musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice léčbě AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici losartanu od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být sledovány pro možnou hypotenzi. (Viz body 4.3 a 4.4).
Kojení:
Podávání přípravku APO-LOSARTAN během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba mít na paměti možný výskyt závratí a ospalosti při antihypertenzní léčbě, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky.
4.8 Nežádoucí účinky
Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:
• v kontrolovaných klinických hodnoceních u > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších při esenciální hypertenzi
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 9 000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1)
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 7 700pacientů s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II a HEAAL, bod 5.1)
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 1 500 diabetiků s diabetem typu 2 ve věku 31 let a starších s proteinurií (viz studie RENAAL, bod 5.1)
V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem závrať.
Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je definována takto:
velmi časté (>1/10),
časté (>1/100, < 1/10),
méně časté (>1/1000, < 1/100),
vzácné (>1/10000, < 1/1000),
velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).
|
Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků podle indikace |
Další | |||
|
Hypertenze |
Hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory |
Chronické srdeční selhání |
Hypertenze a diabetes typu 2 s renální chorobou |
Zkušenosti po uvedení na trh | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému | |||||
|
anemie |
časté |
není známo | |||
|
trombocytopenie |
není známo | ||||
|
Poruchy imunitního systému | |||||
|
hypersensitivita, anafylaktické reakce, angioedém*, vaskulitida** |
vzácné | ||||
|
Psychiatrické poruchy | |||||
|
není známo | |||||
|
Poruchy nervového systému | |||||
|
závrať |
časté |
časté |
časté |
časté | |
|
somnolence |
méně časté | ||||
|
bolesti hlavy |
méně časté |
méně časté | |||
|
poruchy spánku |
méně časté | ||||
|
paraestézie |
vzácné | ||||
|
migréna |
není známo | ||||
|
dysgeuzie |
není známo | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu | |||||
|
časté |
časté | ||||
|
tinnitus |
není známo | ||||
|
Srdeční poruchy | |||||
|
palpitatace |
méně časté | ||||
|
angina pectoris |
méně časté | ||||
|
synkopa |
vzácné | ||||
|
fibrilace síní |
vzácné | ||||
|
cerebrovaskulární příhoda |
vzácné | ||||
|
Cévní poruchy | |||||
|
(ortostatická) hypotenze (včetně na dávce závislého ortostatického účinku) ^ |
méně časté |
časté |
časté | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||||
|
méně časté | |||||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
Gastrointestinální poruchy | |||||
|
méně časté | |||||
|
zácpa |
méně časté | ||||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
nausea |
méně časté | ||||
|
méně časté | |||||
|
Poruchy jater a žlučových cest | |||||
|
pankreatitida |
není známo | ||||
|
hepatitis |
vzácně | ||||
|
abnormality jaterních funkcí |
není známo | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||||
|
kopřivka |
méně časté |
není známo | |||
|
méně časté |
není známo | ||||
|
méně časté |
méně časté |
není známo | |||
|
fotosenzitivita |
není známo | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||||
|
myalgie |
není známo | ||||
|
arthralgie |
není známo | ||||
|
rhabdomyolýza |
není známo | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest | |||||
|
zhoršení ledvin |
časté | ||||
|
selhání ledvin |
časté | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu | |||||
|
erektilní dysfunkce/impotence |
není známo | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě ap |
ikace | ||||
|
slabost |
méně časté |
časté |
méně časté |
časté | |
|
méně časté |
časté |
méně časté |
časté | ||
|
edém |
méně časté | ||||
|
není známo | |||||
|
Vyšetření | |||||
|
hyperkalemie |
časté |
méně časté1. |
časté* | ||
|
zvýšení ALT § |
vzácné | ||||
|
zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu a draslíku v séru |
časté | ||||
|
hyponatrémie |
není známo | ||||
|
hypoglycaemia |
časté | ||||
Včetně otoku laryngu, glotis, tváře, rtů, faryngu a/nebo jazyka (způsobujících obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů **včetně Henoch-Schonleinovy purpury.
^zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik 1 časté u pacientů, kteří dostávali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu
* v klinické studii provedené u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií se u 9,9 % pacientů léčených losartanem v tabletách a u 3,4 % pacientů léčených placebem vyvinula hyperkalémie > 5,5 mmol/l § obvykle se upravilo po ukončení léčby
Následující další nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů, kteří užívali losartan, než u placeba (četnost není známá): bolest zad, infece močových cest a příznaky podobné chřipce.
Poruchy ledvin a močových cest:
V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly u ohrožených pacientů hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin; tyto změny renálních funkcí mohou být po vysazení léčby reverzibilní (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Profil nežádoucích účinků je u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých pacientů. Údaje získané u pediatrické populace jsou omezené.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy intoxikace
K dispozici jsou omezené údaje týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodobnějšími projevy předávkování může být hypotenze a tachykardie. Po parasympatické (vagové) stimulaci může nastat bradykardie.
Léčba intoxikace
Jestliže nastane symptomatická hypotenze, měla by být zavedena podpůrná léčba. Opatření závisí na čase požití léku a povaze a závažnosti symptomů. Především je nutno se zaměřit na stabilizaci oběhového systému. Po perorálním příjmu je indikováno podání dostačující dávky aktivního uhlí. Poté je nutno pečlivě sledovat vitální parametry. Vitální parametry je nutno v případě potřeby upravit. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonista angiotensin-II receptoru, ATC kód: C09C A01
Losartan je syntetickým antagonistou receptoru (typ ATj) angiotensinu II. Angiotensin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je primárním aktivním hormonem systému renin-angiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na ATi receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.
Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny (E-3174) blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek na ostatní receptory hormonů ani na iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Proto nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT než vůči receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 - 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE:
Studie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mm Hg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů. Průměrná délka sledování byla 4,8 roku. Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p = 0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25 % ve srovnání s atenololem (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišilo v jednotlivých skupinách.
Rasa:
Ve studii LIFE byli pacienti černé pleti léčení losartanem více ohroženi primárním souhrnným hodnotícím parametrem, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, ve srovnání s pacienty černé pleti léčenými atenololem. Proto výsledky losartanu ve srovnání s atenololem pozorované ve studii LIFE neplatí pro pacienty černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory, pokud se týče kardiovaskulární morbidity/mortality.
Studie RENAAL:
Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky losartanu nad rámec samotného snížení krevního tlaku.
Pacienti s proteinurií a sérovou hladinou kreatininu 1,3-3,0 mg/dl byli randomizováni k léčbě losartanem v dávce 50 mg jednou denně, titrované dle odpovědi krevního tlaku, nebo placebem, kde pacienti již dostávali standardní antihypertenzní terapii s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející dostali pokyn, aby studijní lék titrovali na dávku 100 mg jednou denně podle potřeby; 72 % pacientů většinu času užívalo denní dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a léky působící na CNS) byly povoleny jako přídavná léčba v obou skupinách dle potřeby. Pacienti byli sledování 4,6 roku (průměrně 3,4 roku).
Primárním hodnoceným parametrem studie byl souhrnný hodnotící parametr dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminální renální selhání (potřeba dialýzy či transplantace) nebo smrt.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1 % snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního hodnotícího parametru, výsledky také ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3 % snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006); 28,6 % snížení rizika terminálního renálního selhání (p = 0,002); 19,9 % snížení rizika terminálního renálního onemocnění nebo smrti (p = 0,009); 21,0 % snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu nebo terminálního renálního selhání (p = 0,01).
Procento celkové mortality se v jednotlivých skupinách signifikantně nelišilo.
V této studii byl losartan dobře snášen, jak ukazuje procento ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod, které bylo srovnatelné se skupinou dostávající placebo.
Studie ELITE-I a ELITE-II:
Ve 48 týdenní mezinárodní studii na 722 pacientech se srdečním selháním (II-IV třída podle NYHA) nebyl zjištěn rozdíl v primárním kritériu dlouhodobé změny renální funkce mezi skupinou pacientů léčených losartanem a skupinou pacientů léčených kaptoprilem. Účinek losartanu na snížení celkového počtu úmrtí v porovnání s kaptoprilem, který byl zjištěn ve studii ELITE, nebyl potvrzen v následné studii ELITE II, která je popsána dále v textu.
Ve studii ELITE-II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg titrovaná na 25 mg a 50 mg jednou denně) srovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg titrována na 25 mg a 50 mg třikrát denně). Primárním hodnotícím kritériem v této studii byla celková mortalita.
V této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třídy II-IV podle NYHA) sledováno po dobu přibližně dvou let (průměrná doba sledování 1,5 roku) s cílem určit, zda losartan snižuje celkovou mortalitu účinněji než kaptopril. Primární hodnocený parametr neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem při snižování celkového počtu úmrtí.
V obou těchto klinických studiích kontrolovaných srovnávacím přípravkem (nikoli placebem) u pacientů se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než u kaptoprilu na základě významně nižší incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků a významně nižší incidence kašle.
Zvýšená mortalita byla pozorována ve studii ELITE II u malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) pacientů užívajících na počátku beta-blokátory.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorlů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárniho nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévné mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byla častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace Pediatrická hypertenze:
Antihypertenzivní účinek losartanu byl vyhodnocen v klinické studii na 177 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let s tělesnou hmotností > 20 kg a rychlostí glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třetího týdne podávání losartanu jednou denně snížilo nejnižší krevní tlak v závislosti na dávce.
Odpověď byla obecně závislá na dávce. Závislost na dávce byla zjevná ve skupině s nejnižší dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (I. období: -6,2 mm Hg vs. -11,65 mm Hg), ale byla slabší při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: -11,65 mmHg vs. -12,21 mm Hg). Nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/kg, zjevně neposkytovaly konzistentní antihypertenzivní účinnost.
Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, ve kterém byli pacienti randomizováni k pokračování léčby losartanem nebo placebem po třech týdnech léčby. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl nejvyšší ve skupině se střední dávkou (6,70 mm Hg střední dávka vs. 5,38 mmHg vysoká dávka). Zvýšení nejnižšího diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a u pacientů pokračujících s losartenem v nejnižší dávce v každé skupině, což opět naznačuje, že nejnižší dávka v každé skupině neměla signifikantní antihypertenzivní účinek.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětském věku ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena.
U hypertenzních (N = 60) a normotenzních (N = 246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii. Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin >0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n = 30) nebo amlodipinem (n = 30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n = 122) nebo placebem (n = 124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do maximální dávky 5 mg za den).
Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1 % nárůstem u skupiny léčené placebem/amlodipinem (p<0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5 % (95 % interval spolehlivosti -29,9; -51,1) v porovnání s +2,4 % (95 % interval spolehlivosti -22,2; 14,1) ve skupině léčené amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/- 3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu krevního tlaku.
Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly studovány až ve 3 roky trvající otevřené bezpečnostní rozšířené fázi té samé studie, do které byli pozváni k účasti všichni pacienti, kteří ukončili 12-tí týdenní základní studii. Celkem vstoupilo do otevřené rozšířené fáze 268 pacientů a byli re-randomizováni na losartan (N = 134) nebo enalapril (N = 134) a 109 pacientů mělo dobu sledování > 3 roky (předem stanovený konečný cíl ^ 100 pacientů, kteří dokončili 3 roky sledování v rozšířené fázi). Rozsah dávek losartanu a enalaprilu, které byly podávány podle uvážení lékaře, byly 0,30 až 4,42 mg/kg/den a resp. 0,02 až 1,13 mg/kg/den. Maximální denní dávky 50 mg pro tělesnou hmotnost < 50 kg a 100 mg pro tělesnou hmotnost > 50 kg nebyly u většiny pacientů během rozšířené fáze studie překročeny. U normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril číselně větší účinek na proteinurii ve srovnání s losartanem (-33,0 % (95 % CI -47,2;-15,0) vs -16.6 % (95 % CI -34,9; 6,8)) a na glomerulární filtraci GFR ( 9,4(95 % CI 0,4; 18,4) vs -4.0 (95 % CI -13,1; 5,0) ml/min/1.73m2)). U hypertenzních pacientů (n = 49) měl losartan číselně větší účinek na proteinurii (-44,5% (95 % CI -64,8; -12,4) vs -39,5 % (95 % CI -62,5; -2,2)) a glomerulární filtraci GFR (18.9 (95 % CI 5,2; 32,5) vs -13.4 (95 % CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Sourhnně lze říci, že výsledky prodloužené fáze hodnotící bezpečnost prokázaly, že losartan byl po dobu 3 let dobře snášen a vedl k setrvalému poklesu proteinurie bez zjistitelných změn rychlosti glomerulární filtrace. U normotenzních pacientů (n = 205) měl enalapril v porovnání s losartanem numericky větší účinek na proteinurii (-33,0 % (95 % Cl -47,2; -15,0) vs. -16,6 % (95 % Cl -34,9; 6,8)) a na glomerulární filtraci (9,4 (95 % Cl 0,4; 18,4) vs -4,0 (95 % Cl -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)) enalapril. U hypertenzních pacientů (n = 49) měl na proteinurii (-44,5 % (95 % Cl - 64,8; -12,4) vs. -39,5 % (95 % Cl - 62,5; - 2,2)) a na GFR (18,9 (95% Cl 5,2; 32,5) vs - 13,4 (95 % Cl - 27,3; 0,6) ml/min/1,73 m2 numericky větší účinek losartan.
Byla provedena otevřená, klinická studie hledající optimální dávku (dose-ranging) s cílem prostudovat bezpečnost a účinnost losartanu u pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 měsíců až 6 let. Celkově 101 pacientů bylo randomizováno do jedné ze tří různých skupin užívajících nezaslepenou počáteční dávku losartanu: nízká dávka 0,1 mg/kg/den (n=33), střední dávka 0,3 mg/kg/den (n=34) nebo vysoká dávka 0,7 mg/kg/den (n=34). Mezi těmito pacienty bylo identifikováno 27 dětí ve věku 6 až 23 měsíců. Léčba užívaná ve studii byla titrována na vyšší dávku ve 3., 6. a 9. týdnu u pacientů, kteří nedosáhli cílového tlaku krve a kteří ještě neužívali maximální dávku losartanu (1,4 mg/kg/den, nesmí být překročeno 100 mg/den).
Z 99 pacientů léčených studovanou medikací, 90 pacientů pokračovalo v prodloužení studie s následnými návštěvami každé 3 měsíce. Průměrná délka léčby činila 264 dní.
Celkově, průměrné snížení tlaku krve z výchozí hodnoty bylo podobné ve všech léčených skupinách (změna oproti výchozí hodnotě u systolického krevního tlaku byla ve 3. týdnu -7,3 mm Hg, u skupiny užívající nízkou dávku, respektive -7,6 a -6,7 mm Hg, u skupiny užívající střední dávku a vysokou dávku, v uvedeném pořadí; snížení z výchozí hodnoty u diastolického tlaku ve 3. týdnu bylo -8,2 mm Hg u skupiny užívající nízkou dávku, respektive -5,1 a -6,7 mm Hg u skupiny užívající střední dávku a vysokou dávku, v uvedeném pořadí), nicméně nedošlo ke statisticky významné na dávce závislé odpovědi systolického a diastolického tlaku.
Losartan ve vysokých dávkách jako je 1,4 mg/kg, byl obecně u hypertenzních dětí ve věku 6 měsíců až 6 let po 12 týdnech léčby dobře snášen. Celkový bezpečnostní profil byl mezi léčenými skupinami srovnatelný.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:
Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu, čímž vzniká aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost draselné soli losartanu je přibližně 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu jsou dosahovány do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3-4 hodin.
Distribuce:
Losartan i jeho aktivní metabolit se z > 99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.
Biotransformace:
Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C se oběhová plazmatická radioaktivita přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u jednoho procenta sledovaných pacientů byla zjištěna minimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit. Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.
Eliminace:
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml /min.
Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávky se vyloučí močí jako aktivní metabolit.
Po perorálním podání klesají plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s terminálním poločasem asi 2 hodiny, respektive 6 - 9 hodin.
K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorální dávky/intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného u člověka je asi 35 %/43 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %/50 % odchází se stolicí.
Linearita:
Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je při perorálních dávkách losartanu draselného do 200 mg lineární.
Při dávkování jednou denně se losartan ani jeho aktivní metabolit signifikantně nekumulují v plazmě . Charakteristiky u pacientů:
U starších hypertoniků se plazmatického koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací zjištěných u mladších hypertoniků.
U žen s hypertenzí byly plazamatického hladiny losartanu až dvojnásobně vyšší než u mužů s hypertenzí, nicméně plazmatické hladiny aktivního metabolitu se nelišily u mužů a žen.
Po perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly plazmatické koncentrace losartanu 5x a jeho aktivního metabolitu 1,7x vyšší než koncentrace zjištěné u mladých dobrovolníků mužského pohlaví (viz body 4.2 a 4.4).
Plazmatické koncentrace losartanu se nemění u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je AUC losartanu u hemodialyzovaných pacientů přibližně dvakrát vyšší.
Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu se nelisí u pacientů s renálním poškozením nebo u hemodialyzovaných pacientů.
Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů:
Farmakokinetika losartanu byla sledována u 50 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od > 1 měsíce do < 16 let po perorálním podávání asi 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrná dávka) jednou denně.
Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se tvoří z losartanu ve všech věkových skupinách. Výsledky ukázaly přibližně podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u kojenců a batolat, předškoláků, školáků a dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se v jednotlivých věkových skupinách lišily ve větší míře. Při srovnání předškoláků s dospívajícími začaly být tyto rozdíly statisticky signifikantní. Expozice u kojenců/batolat byla relativně vysoká.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií, studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání losartan vyvolal snížení parametrů souvisejících s erytrocyty (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zvýšení dusíku močoviny v séru, občasné zvýšení sérové hladiny kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologické korelace) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze, krvácení). Stejně jako u jiných látek, které přímo ovlivňují systém renin-angiotensin, bylo prokázáno, že losartan vyvolává nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, které vedly k úmrtí plodu a malformacím.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa předbobtnalý kukuřičný škrob magnesium-stearát
Potah tablety:
Hypromelosa (E464) hyprolosa (E463) oxid titaničitý (E171) karnaubský vosk (E903)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistry:
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PVC/PVdC/Al blistr, papírová skládačka.
HDPE lahvička
Velikost balení: 21 (pouze u síly 12,5 mg), 28, 30 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Apotex Europe B.V.
Leiden
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
APO-LOSARTAN 12,5 mg : 58/488/08-C APO-LOSARTAN 50 mg : 58/490/08-C APO-LOSARTAN 100 mg : 58/491/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
27.8.2008 / 13.2.2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
1.5.2015
17/17