sp.zn.sukls7613/2014

r    O    v r

SOUHRN UDAJU O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amoxicillin/Clavulanic acid Brown 200 mg/5 ml + 28,5 mg/5 ml prášek pro perorální suspenzi

Amoxicillin/Clavulanic acid Brown 400 mg/5 ml + 57 mg /5 ml prášek pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amoxicillin/Clavulanic acid Brown 200 mg/5 ml + 28,5 mg/5 ml prášek pro perorální suspenzi: 5 ml rekonstituované suspenze obsahuje amoxicillinum 200 mg (ve formě amoxicillinum trihydricum) a acidum clavulanicum 28,5 mg (ve formě kalii clavulanas).

Amoxicillin/Clavulanic acid Brown 400 mg/5 ml + 57 mg /5 ml prášek pro perorální suspenzi : 5 ml rekonstituované suspenze obsahuje amoxicillinum 400 mg (ve formě amoxicillinum trihydricum) a acidum clavulanicum 57 mg (ve formě kalii clavulanas).

Pomocné látky:

Pro 200 mg/5 ml +28,5 mg/5 ml

Jeden ml amoxicilinu/kyseliny klavulanové obsahuje 1,25 mg aspartamu (E951) na ml.

Pro 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml

Jeden ml amoxicilinu/kyseliny klavulanové obsahuje 2,50 mg aspartamu (E951) na ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi.

Bílý až téměř bílý prášek, který po rekonstituci vytvoří bílou až téměř bílou suspenzi s ovocnou vůní.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

amoxicilinu/kyseliny klavulanové je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí (viz bod 4.2, 4.4 a 5.1):

•    akutní bakteriální sinusitida (vhodným způsobem diagnostikovaná)

•    akutní zánět středního ucha

•    akutní exacerbace chronické bronchitidy (vhodným způsobem diagnostikovaná)

1

•    komunitní pneumonie

•    cystitida

•    pyelonefritida

•    infekce kůže a měkkých tkání, zejména celulitida, pokousání zvířaty, závažný dentální

absces se šířící se celulitidou

•    infekce kostí a kloubů, zejména osteomyelitida

Je třeba vzít v úvahu oficiální směrnice pro vhodné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Bílý až téměř bílý suchý prášek, který po rekonstituci vytvoří bílou až téměř bílou suspenzi s ovocnou vůní

Dávky jsou vyjádřeny poměrem obsahu amoxicilinu/kyseliny klavulanové, s výjimkou případů, kdy jsou dávky uváděny na základě obsahu individuální složky.

Při určování dávky amoxicilinu/kyseliny klavulanové k léčbě příslušné infekce v individuálním případě je třeba vzít v úvahu:

•    předpokládané patogeny a jejich pravděpodobnou citlivost k antibiotiku (viz bod 4.4)

•    závažnost a místo infekce

•    věk, tělesnou hmotnost a renální funkce pacienta tak, jak je uvedeno níže.

Podle potřeby je možno zvážit použití alternativních typů amoxicilinu/kyseliny klavulanové (např. přípravků s vyšším obsahem amoxicilinu a/nebo s rozdílným poměrem amoxicilinu a kyseliny klavulanové). Viz body 4.4 a 5.1.

Při doporučeném dávkování uvedeném níže poskytuje tato formulace přípravku Amoxicillin při podávání dospělým a dětem vážícím > 40 kg dvakrát denně celkovou denní dávku 1750 mg amoxicilinu / 250 mg kyseliny klavulanové a při podávání třikrát denně celkovou denní dávku 2625 mg amoxicilinu / 375 mg kyseliny klavulanové. Při doporučeném dávkování uvedeném níže poskytuje tato formulace přípravku Amoxicillin/Clavulanic acid Brown při podávání dětem vážícím < 40 kg maximální denní dávku 1000-2800 mg amoxicilinu / 143400 mg kyseliny klavulanové. Pokud je třeba podat vyšší denní dávku amoxicilinu, doporučuje se použít jiný přípravek s co-amoxicilinem a vyhnout se tak podání zbytečně vysokých denních dávek kyseliny klavulanové (viz body 4.4 a 5.1).

Délka léčby závisí na odpovědi pacienta. Některé infekce (např. osteomyelitida) vyžadují delší dobu léčby. Léčba by neměla trvat déle než 14 dní bez dalšího přehodnocení (viz bod 4.4 zmiňující prodlouženou léčbu).

Dospělí a děti > 40 kg

Doporučené dávky:

•    obvyklá dávka: (pro všechny indikace) 875 mg/125 mg dvakrát denně;

•    vyšší dávka - (především pro infekce, jako je zánět středního ucha, sinusitida, infekce dolních cest dýchacích a infekce močových cest): 875 mg/125 mg třikrát denně.

Děti < 40 kg

Děti mohou být léčeny co-amoxicilinem ve formě tablet, suspenze nebo sáčků pro děti. Doporučené dávkování:

•    25 mg/3,6 mg/kg/den až 45 mg/6,4 mg/kg/den podané ve dvou dílčích dávkách;

•    až 70 mg/10 mg/kg/den podané ve dvou dílčích dávkách mohou být zváženy pro některé infekce (jako je zánět středního ucha, sinusitida, infekce dolních cest dýchacích a infekce močových cest).

K dispozici nejsou žádné klinické údaje pro formulace amoxicilinu/kyseliny klavulanové v poměru 7:1 týkající se dávek vyšších než 45 mg/6,4 mg na kg denně u dětí mladších 2 let.

K dispozici nejsou žádné klinické údaje pro formulace amoxicilinu/kyseliny klavulanové v poměru 7:1 u pacientů mladších 2 měsíců. Z tohoto důvodu nelze poskytnout údaje o doporučeném dávkování u této populace.

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) více než 30 ml/min. není úprava dávky nutná.

U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) méně než 30 ml/min. se použití formulace amoxicilin/kyselina klavulanová s poměrem amoxicilinu a kyseliny klavulanové 7:1 nedoporučuje, protože nejsou k dispozici žádné údaje pro doporučené úpravy dávek.

Porucha funkce jater

Přípravek je třeba podávat s opatrností a sledovat v pravidelných intervalech funkci jater (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

Amoxicillin/Clavulanic acid Brown je určen pro perorální podání.

Doporučuje se užívat přípravek na začátku jídla, aby se minimalizovala potenciální gastrointestinální nesnášenlivost a optimalizovala absorpce amoxicilinu/kyseliny klavulanové.

Léčba může být zahájena parenterálně podle Souhrnu údajů o přípravku pro intravenózní lékovou formu a pokračovat perorální cestou.

Protřepejte, aby se prášek oddělil, přidejte příslušný objem vody dle návodu, obraťte dnem vzhůru a protřepejte. Před podáním každé dávky lahvičku protřepejte (viz body 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na peniciliny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažná okamžitá reakce přecitlivělosti (např. anyfylaxe) na další beta-laktamová antibiotika (např. cefalosporin, karbapenem nebo monobaktam) v anamnéze.

Žloutenka/porucha funkce jater v anamnéze vzniklá v souvislosti s užitím amoxicilinu/kyseliny klavulanové (viz bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby amoxicilinem/kyselinou klavulanovou je nutné získat podrobnou anamnézu zejména s ohledem na předchozí hypersenzitivní reakce na penicilinová, cefalosporinová antibiotika nebo další beta-laktamová antibiotika (viz body 4.3 a 4.8).

U pacientů léčených peniciliny byly hlášeny závažné a v ojedinělých případech fatální hypersenzitivní reakce (anafylaktické). Uvedené reakce se vyskytují spíše u osob, které udávají přecitlivělost na penicilin nebo trpí atopickým ekzémem. Dojde-li k alergické reakci, musí se léčba přípravkem ihned přerušit a zahájit vhodná alternativní léčba.

V případě, že je prokázáno, že je infekce způsobena organismy citlivými na amoxicilin, mělo by být v souladu s oficiálními směrnicemi zváženo převedení pacienta z léčby amoxicilinem/kyselinou klavulanovou na samotný amoxicilin.

Tento typ amoxicilinu/kyseliny klavulanové není vhodné podávat v případech, kdy existuje vysoké riziko, že předpokládané patogeny jsou rezistentní k beta-laktamovým antibiotikům, přičemž snížená citlivost či rezistence není zprostředkována beta-laktamázami vnímavými k inhibici kyselinou klavulanovou. Tento typ nemá být použit k léčbě S. pneumoniae rezistentního na penicilin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů užívajících vysoké dávky se mohou objevit křeče (viz 4.8).

Amoxicilin/kyselina klavulanová nemají být podávány pacientům s podezřením na infekční mononukleózu, neboť po léčbě amoxicilinem byla u těchto pacientů pozorována morbiliformní vyrážka.

Souběžné užívání alopurinolu při léčbě amoxicilinem může zvýšit pravděpodobnost výskytu alergické reakce.

Dlouhodobé podávání může vést k pomnožení necitlivých mikroorganismů.

Na začátku léčby se může objevit generalizovaný erytém s výskytem pustul doprovázený horečnatým stavem, což může být příznak akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) (viz bod 4.8). Tato reakce vyžaduje ukončení léčby co-amoxicilinem a další podávání amoxicilinu je kontraindikováno.

U pacientů s poruchou funkce jater mají být amoxicilin/kyselina klavulanová užívány s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Jaterní příhody byly hlášeny zejména u mužů a starších pacientů a mohou být spojeny s prodlouženou léčbou. U dětí byly tyto příhody hlášeny velmi vzácně. V celé populaci pacientů

4

se známky a příznaky obvykle objevují v průběhu léčby nebo krátce po skončení léčby, ale v některých případech se mohou objevit až za několik týdnů po skončení léčby. Obvykle bývají reverzibilní. Jaterní příznaky mohou být závažné a ve velmi vzácných případech byla hlášena i úmrtí. K tomu docházelo téměř vždy u pacientů se současným závažným onemocněním nebo při současném užívání léčiv se známými potenciálními nežádoucími účinky na jaterní funkce (viz bod 4.8).

Kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky byla hlášena téměř u všech antibiotik včetně amoxicilinu a může být lehká až život ohrožující (viz bod 4.8). Tuto diagnózu je tedy třeba mít na paměti u pacientů, u kterých se v průběhu léčby nebo po léčbě antibiotiky objeví průjem. Pokud se objeví kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky, léčba co-amoxicilinem musí být okamžitě přerušena, je nutno vyhledat lékaře a musí být zahájena vhodná léčba. Podávání léčiv snižujících peristaltiku je v této situaci kontraindikováno.

Během dlouhodobé léčby se doporučuje sledovat pravidelně funkci jednotlivých orgánů a systémů, včetně ledvin, jater a krvetvorby.

U pacientů léčených amoxicilinem/kyselinou klavulanovou bylo ojediněle zjištěno prodloužení protrombinového času. Užívá-li pacient současně antikoagulancia, je třeba jej pečlivě sledovat. Úprava dávkování perorálních antikoagulancií může být nezbytná k udržení požadované úrovně antikoagulačního účinku (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s renální insuficiencí je nutné upravit dávku podle stupně insuficience (viz bod 4.2).

U pacientů se sníženou diurézou byla velmi vzácně zaznamenána krystalurie, a to zejména při parenterální léčbě. Při podávání vysokých dávek amoxicilinu je vhodné udržovat dostatečný příjem a výdej tekutin, aby se předešlo možné amoxicilinové krystalurii. U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz bod 4.9).

Při určování přítomnosti glukózy v moči v průběhu léčby amoxicilinem mají být používány enzymatické metody stanovení glukózové oxidázy, protože při použití jiných než enzymatických metod může dojít k falešně pozitivním výsledkům.

Přítomnost kyseliny klavulanové v amoxicilinu/kyseliny klavulanové může vést k nespecifické vazbě IgG a albuminu na membránu červených krvinek vedoucí k falešné pozitivitě Coombsova testu.

Byly hlášeny případy pozitivity testů za použití testu Platelia Aspergillus EIA Bio-Red Laboratories u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou, přičemž následně bylo zjištěno, že tito pacienti neměli infekci způsobenou Aspergillem. Byly hlášeny zkřížené reakce mezi non-Aspergillovými polysacharidy a polyfuranózami a testem Platelia Aspergillus EIA Bio-Red Laboratories. Z tohoto důvodu je třeba pozitivní výsledky těchto testů u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou posuzovat s opatrností a je třeba je potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

Pro 200 mg/5 ml + 28,5 mg/5 ml

Jeden ml amoxicilinu/kyseliny klavulanové obsahuje 1,25 mg aspartamu (E951) , zdroj fenylalaninu.

Pro 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml

Jeden ml amoxicilinu/kyseliny klavulanové obsahuje 2,50 mg aspartamu (E951), zdroj fenylalaninu.

U pacientů s fenylketonurií má být tento léčivý přípravek podáván s opatrností.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Perorální antikoagulancia a penicilinová antibiotika jsou široce užívána v klinické praxi, aniž by byly hlášeny interakce. V odborné literatuře však byly popsány případy zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru u pacientů dlouhodobě užívajících acenokumarol nebo warfarin a zároveň užívajících amoxicillin. Pokud je současné užívání nezbytné, musí být při současném podávání nebo po ukončení léčby amoxicilinem pečlivě monitorován protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr. Dále může být nezbytná úprava dávek perorálních antikoagulancií (viz body 4.4 a 4.8).

Methotrexát

Peniciliny mohou snižovat vylučování metothrexátu, což může vest k potenciálnímu zvýšení jeho toxicity.

Probenecid

Současné podávání probenecidu se nedoporučuje. Probenecid snižuje renální tubulární sekreci amoxicilinu. Současné užití probenecidu může vést ke zvýšeným a přetrvávajícím krevním hladinám amoxicilinu, nikoliv kyseliny klavulanové.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Omezené údaje týkající se použití amoxicilinu/kyseliny klavulanové v době těhotenství nenaznačují zvýšené riziko vrozených malformací. Studie u žen s předčasnou rupturou vaku blan plodu ukázala, že může být souvislost mezi profylaktickým podáváním amoxicilinu/kyseliny klavulanové a zvýšeným rizikem nekrotizující enterokolitidy novorozenců. Přípravek nemá být podáván v těhotenství, pokud to lékař nepovažuje za naprosto nezbytné.

Kojení

Obě léčivé látky jsou vylučovány do mateřského mléka (není známo, zda má kyselina klavulanová nějaké účinky na kojence). Důsledkem může být výskyt průjmu a mykotických infekcí sliznic u kojenců, což někdy může vest k nutnosti přerušení kojení. Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být užívány v době kojení pouze po zvážení poměru rizika a prospěchu ošetřujícím lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Mohou se však objevit nežádoucí účinky (např. alergické reakce, závratě, křeče), které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea a zvracení.

Nežádoucí účinky seřazené podle systémově-orgánové klasifikace MedDRA jsou uvedeny níže.

Pro určování četnosti nežádoucích účinků se používá následující terminologie.

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až <1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až <1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace
Kožní a slizniční kandidóza	časté
Přerůstání necitlivých organismů Poruchy krve a lymfatického systému	není známo
Reverzibilní leukopenie (včetně neutropenie)	vzácné
Trombocytop enie	vzácné
Reverzibilní agranulocytó za	není známo
Hemolytická anémie	není známo
Prodloužení krvácivosti a protrombinového času1 Poruchy imunitního systému10	není známo
Angioneurotický edém	není známo
Anafylaxe	není známo
Syndrom podobný sérové nemoci	není známo
Hypersenzitivní vaskulitida Poruchy nervového systému	není známo
Závratě	méně časté
Bolest hlavy	méně časté

4.9 Předávkování

Příznaky a známky předávkování

Mohou se objevit gastrointestinální příznaky a poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy. Velmi vzácně byla zaznamenána krystalurie amoxicilinu způsobující v některých případech až renální selhání (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u pacientů užívajících vysoké dávky se mohou objevit křeče.

Byly hlášeny případy vzniku sraženin v močovém katétru, zejména po intravenózním podání vysokých dávek. U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz bod 4.4).

Léčba intoxikace

Gastrointestinální příznaky se léčí symptomaticky s důrazem na vodní a elektrolytovou rovnováhu.

Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být odstraněny z oběhu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinace penicilinu, včetně inhibitorů beta-laktamáz; ATC kód: J01CR02.

Mechanismus účinku

Amoxicilin je polosyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum) inhibující jeden nebo více enzymů (často označovaných jako proteiny vážící penicilin, PBP) účastnících se biosyntetické tvorby bakteriálního peptidoglykanu, který je nedílnou strukturální součástí bakteriální buněčné stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, obvykle následované buněčným rozpadem a bakteriální smrtí.

Amoxicilin je náchylný k degradaci pomocí beta-laktamáz produkovaných rezistentními bakteriemi a z tohoto důvodu spektrum aktivity samotného amoxicilinu neobsahuje organismy produkující tyto enzymy.

Kyselina klavulanová má beta-laktamovou strukturu podobnou penicilinům. Inaktivuje některé beta-laktamázy, a tím zabraňuje inaktivaci amoxicilinu. Samotná kyselina klavulanová nevykazuje klinický využitelný antibakteriální účinek.

Vztah FK/FD

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC) je považován za nejdůležitější parametr účinnosti amoxicilinu.

Mechanismus rezistence

Dvěma hlavními mechanismy rezistence amoxicilinu/kyseliny klavulanové jsou:

•    inaktivace bakteriálními beta-laktamázami, které nejsou inhibované kyselinou klavulanovou, včetně třídy B, C a D.

•    změny v proteinech vázajících penicilin vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce.

Neprůchodnost bakteriální stěnou nebo mechanismus efluxní pumpy může způsobit nebo přispět k bakteriální rezistenci, a to zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční koncentrace

Hraniční koncentrace MIC pro amoxicilin/kyselinu klavulanovou je určena Evropským výborem pro stanovení antimikrobiální účinnosti (EUCAST).

Patogen	Hraniční hodnoty citlivosti (^g/ml)
	Citlivé	Středně citlivé	Rezistentní
Haemophilus influenzae1	< 1	-	> 1
Moraxella catarrhalis1	< 1	-	> 1
Staphylococcus aureus	< 2	-	> 2
Stafylokoky negativní na koagulázu 2	< 0,25		> 0,25
Enterococcus1	< 4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G5	< 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae0	< 0,5	1-2	> 2
Enterobacteriaceae1,4	-	-	> 8
Gramnegativní anaeroby1	< 4	8	> 8
Grampozitivní anaeroby1	< 4	8	> 8
Hraniční hodnoty vztahující se k ostatním bakteriím1	< 2	4-8	> 8
1 Uváděné hladiny se týkají koncentrací amoxicilinu. Pro účely testování citlivosti se používají fixní hladiny kyseliny klavulanové 2 mg/l.

Uváděné hladiny jsou hladiny pro oxacilin.

o

Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro ampicilin.

⁴    Hraniční hodnota rezistentních kmenů R>8 mg/l zaručuje, že všechny izoláty s mechanismem rezistence jsou hlášeny jako rezistentní.

⁵    Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro benzylpenicilin.

Prevalence rezistence se může u jednotlivých druhů lišit místně i časově. Údaje o lokální rezistenci jsou proto žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby může být nutné vyžádat si doporučení odborníka v případech, kdy místní prevalence rezistence je taková, že použití léčiva je přinejmenším u některých typů infekcí sporné.

Obvykle citlivé druhy

Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae¹

Streptococcuspyogenes a další beta-hemolytické streptokoky Skupina Streptococcus viridans Aerobní gramnegativní mikroorganismy Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

2

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobní mikroorganismy Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Druhy, u kterých může získaná rezistence působit obtíže

Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecium $

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Přirozeně rezistentní organismy

Aerobní gramnegativní mikroorganismy Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii Enterobacter sp.

Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia Další mikroorganismy Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci_

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Amoxicilin a kyselina klavulanová jsou při fyziologickém pH zcela rozpustné ve vodě. Obě složky se po perorálním podání rychle a dobře vstřebávají. Optimální absorpce amoxicilinu/kyseliny klavulanové je dosaženo při užívání přípravku před jídlem. Po perorálním podání je biologická dostupnost amoxicilinu a kyseliny klavulanové přibližně 70 %. Plazmatické profily obou složek jsou podobné a čas k dosažení nejvyšších plazmatických koncentrací (T_max) je v obou případech přibližně 1 hodina.

Výsledky farmakokinetické studie, kdy byl zdravým dobrovolníkům nalačno podáván amoxicilin/kyselina klavulanová (tablety 875 mg/125 mg dvakrát denně), jsou uvedeny níže.

Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických		parametrů
Podaná léčivá látka/látky	Dávka	Cmax	T * Tmax	AUC (0-24h)	T 1/2
	(mg)	(pg/ml)	(h)	(pg.h/ml)	(h)
Amoxicilin
AMX/CA 875 mg/125 mg	875	11,64 ± 2,78	1,50 (1,0-2,5)	53,52 ± 12,31	1,19 ± 0,21
Kyselina klavulanová
AMX/CA 875 mg/125 mg	125	2,18 ± 0,99	1,25 (1,0-2,0)	10,16 ± 3,04	0,96 ± 0,12
AMX - amoxicilin, CA - kyselina klavulanová Medián (rozmezí)

Sérové koncentrace amoxicilinu a kyseliny klavulanové dosažené po podání přípravku jsou srovnatelné s koncentracemi, které nacházíme po perorálním podání ekvivalentního množství samotného amoxicilinu a kyseliny klavulanové.

Distribuce v organismu

Asi 25 % celkového plazmatického množství kyseliny klavulanové a 18 % celkového plazmatického množství amoxicilinu se váže na bílkoviny. Zjevný distribuční objem je přibližně 0,3-0,4 l/kg pro amoxicilin a přibližně 0,2 l/kg pro kyselinu klavulanovou.

Po intravenózním podání byly amoxicilin i kyselina klavulanová nalezeny ve žlučníku, abdominální tkáni, kůži, tuku, svalovině, synoviální a peritoneální tekutině, žluči a hnisu. Amoxicilin není dostatečně distribuován do cerebrospinální tekutiny.

Ve studiích se zvířaty nebyla prokázána významná tkáňová retence metabolitů žádné z léčivých látek. Amoxicilin, podobně jako většina penicilinů, může být detekován v mateřském mléce. Stopová množství kyseliny klavulanové mohou být též nalezena v mateřském mléce (viz bod 4.6).

Amoxicilin i kyselina klavulanová procházejí placentární bariérou (viz bod 4.6). Biotransformace

Amoxicilin je částečně vylučován močí ve formě neaktivní kyseliny penicilinové, a to v množství odpovídajícím 10-25 % podané počáteční dávky. Kyselina klavulanová se u člověka intenzivně metabolizuje a vylučuje močí, stolicí a ve formě oxidu uhličitého vylučovaného plicní ventilací.

Eliminace z organismu

Amoxicilin se vylučuje převážně ledvinami, zatímco kyselina klavulanová se vylučuje ledvinami i nerenální cestou.

Amoxicilin/kyselina klavulanová má u zdravých osob průměrný eliminační poločas přibližně 1 hodinu a průměrnou celkovou clearance přibližně 25 l/hodinu. Asi 60-70 % amoxicilinu a asi 40-65 % kyseliny klavulanové se vyloučí v nezměněné formě močí během prvních 6 hodin po podání jedné tablety amoxicilinu/kyseliny klavulanové 250 mg/125 mg nebo 500 mg/125 mg. Na základě různých studií činilo vylučování močí v průběhu 24 hodin 50-85 % pro amoxicilin a 27-60 % pro kyselinu klavulanovou. V případě kyseliny klavulanové je největší podíl léčiva vyloučen v průběhu prvních 2 hodin po podání.

Současné podání probenecidu zpožďuje vylučování amoxicilinu, ale nezpožďuje renální vylučování kyseliny klavulanové (viz bod 4.5).

Věk

Eliminační poločas amoxicilinu je u dětí ve věku od přibližně 3 měsíců do 2 let podobný a srovnatelný s eliminačním poločasem zaznamenaným u starších dětí a dospělých. U velmi malých dětí (včetně nedonošených novorozenců) by v prvním měsíci života neměl interval podávání překročit dvě dávky denně vzhledem k nezralosti renální cesty vylučování. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížené renální funkce, je třeba určovat dávku s opatrností a může být užitečné sledovat renální funkce.

Pohlaví

Při perorálním podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové zdravým mužům a ženám nemělo pohlaví významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu ani kyseliny klavulanové.

Porucha funkce ledvin

Celková sérová clearance amoxicilinu/kyseliny klavulanové se snižuje proporcionálně se snižující se renální funkcí. Snížení clearance je významnější u amoxicilinu než u kyseliny klavulanové, neboť amoxicilin je vylučován ledvinami ve větší míře. Dávkování při renální insuficienci je tedy třeba upravit tak, aby se zabránilo nepřiměřené akumulaci amoxicilinu a přitom byly udrženy adekvátní hladiny kyseliny klavulanové (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou jaterních funkcí musí být léčeni s opatrností a jaterní funkce mají být monitorovány v pravidelných intervalech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukční toxicity neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie toxicity po opakovaném podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové psům prokázala žaludeční podráždění a zvracení a změnu barvy jazyka.

Studie kancerogenity nebyly s amoxicilinem/kyselinou klavulanovou, ani s jejich složkami provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

oxid křemičitý (E551)

aspartam (E951)

kyselina jantarová (E363)

xanthanová klovatina (E415)

hypromelóza (E464)

koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

malinové aroma [arabská klovatina (E414), přírodně identická příchuť, propylenglykol (E1520), umělá příchuť a ochucující substance]

pomerančové aroma [arabská klovatina (E414), ochucující substance a butylhydroxyanisol (E320)]

karamelové aroma [maltodextrin, triethyl-citrát (E1505), umělá příchuť a kyselina octová (E260)]

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Suchý prášek: 3 roky

Rekonstituovaná suspenze: 7 dní, pokud je uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

15

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Suchý prášek: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Po rekonstituci: Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C) v původním obalu a spotřebujte během 7 dní.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení 1: 5ml plastová dávkovači stříkačka dodávaná v krabičce Balení 2: Bez dávkovači stříkačky dodávané v krabičce

Pro 200 mg/5 ml + 28,5 mg/5 ml

Lahvička z HDPE s 28mm polypropylenovým kulatým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 3 g, 6 g, 7 g a 10 g prášku k rekonstituci k získání 30 ml, 60 ml, 70 ml a 100 ml suspenze.

Pro 400 mg/5 ml +57 mg/5 ml

Lahvička z HDPE s 28mm polypropylenovým kulatým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 6 g, 12 g, 14 g a 20 g prášku k rekonstituci k získání 30 ml, 60 ml, 70 ml a 100 ml suspenze.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bílý až téměř bílý prášek, který po rekonstituci vodou vytvoří bílou až téměř bílou suspenzi s ovocnou vůní.

Před použitím zkontrolujte, zdali není odtrhovací víčko porušené. Protřepejte, aby se prášek oddělil. Přidejte množství vody (viz níže), převraťte dnem vzhůru a důkladně protřepejte.

Množství vody, které má být přidáno při				Konečné množství
rekonstituci (ml)				rekonstituované perorální
200 mg/5 ml + 28,5 mg/5 ml	400 mg/5 ml +57 mg/5 ml			suspenze (ml)
28 ml	25 ml			30 ml
57 ml		56 ml		60 ml
65 ml		61 ml		70 ml
90ml		87 ml		100 ml

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Brown & Burk UK Limited

5 Marryat Close Hounslow West Middlesex TW4 5DQ Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL (A

Amoxicillin/Clavulanic acid Brown 200 mg/5 ml + 28,5 mg/5 ml prášek pro perorální suspenzi: 15/69912-C

Amoxicillm/Clavulamc acid Brown 400 mg/5 ml + 57 mg /5 ml prášek pro u perorální suspenzi: 15/700/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.12.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.4.2014

17