sp.zn. sukls229853/2012, sukls229854/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlozek 5 tablety Amlozek 10 tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje amlodipini besilas 6,94 mg odpovídající amlodipinum 5 mg.

Jedna tableta obsahuje amlodipini besilas 13,87 mg odpovídající amlodipinum 10 mg.

Pomocné látky:

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

5 mg tablety: Bílé, ploché, hladké, kulaté tablety o průměru 7 mm, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé vyznačeno 5.

Tabletu je možné rozdělit na dvě stejné dávky.

10 mg tablety: Bílé, ploché, hladké, kulaté tablety o průměru 7 mm, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé vyznačeno 10.

Tabletu je možné rozdělit na dvě stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hypertenze

Chronická stabilní angina pectoris Vasospastická (Prinzmetalova) angina

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

V    léčbě hypertenze i anginy pectoris je obvyklá počáteční dávka 5 mg přípravku Amlozek 1x denně; tu je pak možno zvyšovat až na maximální dávku 10 mg, v závislosti na individuální odpovědi pacienta.

U hypertenzních pacientů se přípravek Amlozek podává v kombinaci s thiazidovými diuretiky, alfablokátory, betablokátory nebo inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu. U anginy lze přípravek Amlozek použít jako monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími antianginózními přípravky i u pacientů s anginou pectoris refrakterní vůči nitrátům a/nebo vůči blokátorům beta-adrenergních receptorů podáváním v adekvátních dávkách.

V    případě současného podávání s thiazidovými diuretiky, betablokátory a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu není nutno dávkování nijak upravovat.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Podobnou dávku amlodipinu snášejí mladší i starší nemocní stejně dobře. U starších nemocných se doporučuje použít obvyklé dávkování přípravku Amlozek, ale je třeba opatrnosti při zvyšování dávky (viz bod 4.4. a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až střední jaterní nedostatečností nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma; nastavení dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší doporučené dávky (viz bod 4.4. a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností. Léčbu amlodipinem u těchto pacientů je nutné zahájit nejnižší doporučenou dávkou a pomalu titrovat.

Porucha funkce ledvin

Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto se u těchto pacientů doporučuje podávat amlodipin v normálním dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s hypertenzí ve věku od 6 do 17 let

Doporučená antihypertenzivní perorální dávka u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let je 2,5 mg 1x denně jako úvodní dávka. Pokud není dosaženo cílové hodnoty krevního tlaku po 4 týdnech léčby, je možné dávku zvýšit na 5 mg 1x denně. Podávání dávek vyšších než 5 mg za den nebylo u pediatrických pacientů studováno (viz bod 5.1 a 5.2).

Děti do věku 6 let

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tablety pro perorální podání.

4.3    Kontraindikace

Amlodipin je kontraindikován u pacientů:

•    se známou přecitlivělostí na dihydropyridinové deriváty, amlodipin a na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

•    se závažnou hypotenzí.

•    v šoku (včetně kardiogenního šoku)

•    s obstrukcí levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně).

•    s hemodynamicky nestabilním srdečním selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Použití u pacientů se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod Chyba! Nenalezen zdroj odkazů.).

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma nebylo u těchto pacientů stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty pečlivě sledovat.

Použití u starších pacientů

U těchto pacientů je třeba opatrnost při zvyšování dávek (viz. bod 4.2 a 5.2).

Použití u pacientů se selháním ledvin

U těchto pacientů lze použít amlodipin v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací

amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na amlodipin

CYP3A4 inhibitory: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinem. Klinické důsledky těchto farmakokinetickvch odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může bvt proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory: Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící vyšší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií. Z důvodu možného rizika hyperkalémie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Účinek amlodipinu na _ jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je vyšší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivnil farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu, ani cyklosporinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství nebyla u člověka stanovena.

Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Není známo, zda amlodipin přechází do mateřského mléka. Rozhodnutí zda pokračovat či přerušit kojení, nebo zda pokračovat či přerušit užívání amlodipinu, by mělo být ovlivněno zvážením přínosu kojení pro dítě a léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být schopnost reakce snížena. Je nutná opatrnost, zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Následujícími hlášenými nežádoucími účinky léčby jsou ospalost, závrať, bolest hlavy, palpitace, flush, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Nežádoucí účinky v tabulkovém formátu

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem s následující četností: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1,000); velmi vzácné (<1/10 000).

V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	velmi vzácné	leukocytopenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	velmi vzácné	alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy	velmi vzácné	hyperglykemie
Psychiatrické poruchy	méně časté	nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese
	vzácné	zmatenost
Poruchy nervového systému	časté	somnolence, závratě, bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby)
	méně časté	třes, dysgeuzie, synkopa, hypestézie, parestézie
	velmi vzácné	hypertonie, periferní neuropatie
Poruchy oka	méně časté	poruchy zraku (včetně diplopie )
Poruchy ucha a labyrintu	méně časté	tinnitus
Srdeční poruchy	méně časté	palpitace
	velmi vzácné	infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)
Cévní poruchy	časté	nával horka
	méně časté	hypotenze
	velmi vzácné	vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	méně časté	dyspnoe, rinitida
	velmi vzácné	kašel
Gastrointestinální poruchy	časté	bolesti břicha, nauzea
	méně časté	zvracení, dyspepsie, změna funkce střev (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech
	velmi vzácné	pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní
Poruchy jater a žlučových cest	velmi časté	hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů*

Poruchy kůže a podkožní tkáně	méně časté	alopecie, purpura, změny barvy kůže, hyperhidróza, pruritus, vyrážka, exantém
	velmi vzácné	angioedém, erythema multiforme, kopřivka, dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosensitivita
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	časté	otoky kotníků,
	méně časté	artralgie, myalgie, svalové křeče, bolesti zad
Poruchy ledvin a močových cest	méně časté	poruchy močení, noční pomočování, zvýšená četnost močení
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu	méně časté	impotence, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	časté	edém, únava
	méně časté	bolesti na hrudi, astenie, bolest, malátnost
Vyšetření	méně časté	zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti

*nejčastěji odpovídající cholestáze

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

4.9 Předávkování

Zkušenosti se záměrným předávkováním u člověka jsou omezené.

Symptomy

Dostupná data ukazují, že předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí k šoku až úmrtí.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, nepředpokládá se, že by dialýza byla účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory kalciových kanálů, selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně vaskulárním účinkem. ATC kód: C08CA01

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů), inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do svalových buněk srdečních a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

1.    Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce krev přečerpávat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2.    Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischémií postižených oblastech.

Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalova čili variantní angina pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotensi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné metabolické nežádoucí účinky ani změny koncentrací lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodná i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u _pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla hodnocena v nezávislé multicentrické randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem u 1 997 pacientů (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)). Po dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů elanaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů užívalo placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, betablokátory, diuretiky a acetylsalicylovou kyselinou. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 1. Výsledky indikují, že léčba amlodipinem vedla k menšímu počtu hospitalizací kvůli angíně a revaskularizačních operací u pacientů s ICHS.

Tabulka 1. Incidence významných klinických výstupu studie CAMELOT

Poměr kardiovaskulárních příhod.

amlopidin vs. placebo

Výstup	amlopidin	placebo	enalapril	Poměr rizik (HR) (95% Cl)	Hodnota P
Primární cílový parametr
Kardiovaskulární nežádoucí příhoda	110(16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace	78(11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizace kvůli angíně	51 (7,7)	84(12,8)	86(12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nefatální infarkt myokardu	14(2,1)	19(2,9)	11(1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka	6(0,9)	12 (1,8)	8(1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaskulární úmrtí	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2.46 (0,48-12.7)	0,27
Hospitalizace kvůli městnavému srdečnímu selhání	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59(0,14-2,47)	0,46
Resuscitovaná srdeční zástava	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Nový výskyt onemocnění nerifenúch cév	5 (0,8)	2 (0,3)	8(1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selhání NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě slepá, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými přípravky: amlodipin 2,5 - 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10 - 40 mg/d (ACE inhibitor), podávanými jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 - 25 mg/d při léčbě mírné až středně těžké hypertense.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu myokardu nebo mozkové příhody v anamnéze (>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného dokumentovaného aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nebyl nicméně zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Použití u dětí (ve věku 6 let a starších)

Ve studii s 268 dětmi ve věku 6 - 17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě dávky amlodipinu 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž vyhodnocena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován s dosažením vrcholové plazmatické koncentrace za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64-80 procent. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5% cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a při jedné denní dávce je konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Použití u poruchy funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60%.

Použití u starších pacientů

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu u starších a mladších je obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Použití u dětí

Farmakokinetická studie byla provedena u 74 hypertenzních dětí ve věku od 1 - 17 let (z toho 34 pacientů ve věku 6 - 12 let, a 28 pacientů 13 - 17 let), které užívaly dávku 1,25 až 20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13 - 17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod u chlapců, a 16,4 l/hod resp. 21,3 l/hod u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje hlášené u dětí ve věku do 6 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než jsou nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m²). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m²) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Bezbarvý, průhledný PVC/Alu blistr, krabička.

Velikost balení: 20 tablet 30 tablet 90 tablet

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o. o., Czosnów / k Warszawy, Polsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Amlozek 5 : 83/138/03-C Amlozek 10 : 83/139/03-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2. 4. 2003 / 13.11.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

13.11.2013

9/9