Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 Mg/160 Mg
sp. zn. sukls17942/2015, sukls17943/2015 a sukls17944/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg
potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 80 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 160 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 160 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg
Tmavě žlutá, kulatá potahovaná tableta se zkosenými okraji, potištěná „NVR“ na straně jedné a „NV“ na straně druhé.
Rozměry: přibližně 8,20 mm.
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg
Tmavě žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými okraji, potištěná „NVR“ na straně jedné a „ECE“ na straně druhé.
Rozměry: přibližně 14,2 mm x 5,7 mm.
Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg
Světlě žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými okraji, potištěná „NVR“ na straně jedné a „UIC“ na straně druhé.
Rozměry: přibližně 14,2 mm x 5,7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Amlodipin/Valsartan Sandoz je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií buď amlodipinem nebo valsartanem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz je j edna tableta denně.
1
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 80 mg.
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 160 mg.
Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným amlodipinem 10 mg nebo valsartanem 160 mg nebo přípravkem Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg.
Amlodipin/Valsartan Sandoz může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami (tj. amlodipinem a valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.
Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobolkách, mohou být, pro jejich pohodlí, převedeni na Amlodipin/Valsartan Sandoz obsahující stejné dávky jednotlivých složek.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici klinické údaje. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.
Porucha funkce jater
Amlodipin/Valsartan Sandoz je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
U pacientů s poruchou funkce jater nebo obstrukčním onemocněním žlučových cest je při podávání přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma u amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na ampodipin nebo přípravek Amlodipin/Valsartan Sandoz musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.
Starší pacienti (65 let nebo více)
U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných starších pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na ampodipin nebo přípravek Amlodipin/Valsartan Sandoz musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Amlodipin/V alsartan Sandoz u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Perorální podání.
Amlodipin/Valsartan Sandoz se doporučuje zapíjet vodou.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky, na dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
• Současné užívání přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Závažná hypotenze.
• Šok (včetně kardiogenního šoku).
• Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální stenóza vysokého stupně).
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
V placebem kontrolovaných studiích byla u 0,4 % pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených amlodipinem/valsartanem pozorována výrazná hypotenze. U pacientů s aktivací renin-angiotenzinového sytému (např. u paceintů s deplecí tekutin nebo solí dostávaj ících vysoké dávky diuretik), kteří dostávají blokátory angiotenzinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Před podáváním přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný lékařský dohled při zaháj ení léčby.
Jestliže se u pacienta užívaj ícího Amlodipin/Valsartan Sandoz objeví hypotenze, má být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, má dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku.
Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.
Hyperkalemie
Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhrad, které obsahuj í draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (heparin atd.), má být prováděno opatrně a mají být často monitorovány hladiny draslíku.
Stenóza renální arterie
Přípravek Amlodipin/Valsartan Sandoz má být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může doj ít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.
Transplantace ledvin
Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz pacientům po nedávné transplantaci ledvin.
Porucha funkce jater
Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC j sou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. Pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s obstrukcí žlučových cest, kteří užívaj í Amlodipin/Valsartan Sandoz, musí být věnována zvláštní pozornost.
Maximální doporučená dávka valsartanu je u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy 80 mg.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem mají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém je ovlivněn primární chorobou.
Angioedém
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE inhibitorů. Pokud se objeví angioedém, léčba přípravkem Amlodipin/Valsartan Sandoz má být okamžitě přerušena a přípravek nemá být znovu podáván.
Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu
U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů může být u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.
Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Stenóza aortální a mitrální chlopně
Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hypertenzí.
Interakce společné pro kombinaci
S amlodipinem/valsartanem a jinými léčivými přípravky nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.
Při současném podávání je nutno vzít v úvahu Ostatní antihypertenziva
Často podávaná antihypertenziva (např. alfablokátorů, diuretik) a jiné léčivé přípravky, které mohou mít hypotenzní nežádoucí účinky (např. tricyklická antidepresiva, alfablokátory pro léčbu benigní hyperplazie prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.
Interakce vázané na amlodipin
Současné užívání není doporučeno Grapefruit nebo grapefruitová šťáva
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování krevního tlaku.
Opatrnost vyžadována _při současném užití Inhibitory CYP3A4
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.
Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka tečkovaná - Hypericum perforatum)
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.
Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně.
Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertemie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Při současném podávání je nutno vzít v úvahu Ostatní
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu, ani cyklosporinu.
Interakce vázané na valsartan
Současné _podávání není doporučeno Lithium
Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertuj ícího enzymu, nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu bylo popsáno reverzibilní zvýšení lithia v séru a jeho toxické účinky. Při současném užívání se proto doporučuj e pečlivé sledování hladiny lithia. Riziko toxicity se může dále zvětšovat, jestliže je Amlodipin/Valsartan Sandoz podáván v kombinaci s diuretikem.
Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku v kombinaci s valsartanem, doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.
Opatrnost vyžadována _při současném _podávání
Nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, acetylsalicylová kyselina (> 3 g/den), neselektivní NSAID
Při současném podávání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Navíc může současné podávání antagonistů angiotesinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí a zvýšení draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.
Inhibitory membránového přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir)
Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Ostatní
Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následuj ícími léčivými látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečněj ší alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Valsartan
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkaj ící se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánuj ící těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Novorozenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz během kojení, proto se přípravek Amlodipin/Valsartan Sandoz nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během koj ení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Fertilita
Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u amlodipinu/valsartanu.
Valsartan
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6-tinásobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).
Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti užívající přípravek Amlodipin/Valsartan Sandoz mají při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.
Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být schopnost reakce snížena.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Amlodipin/Valsartan Sandoz byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích u 5 175 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí účinky byly zjištěny nej častěji, nebo jsou nej významněj ší či závažné: nazofaryngitida, chřipka, přecilivělost, bolest hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, edémy, jamkovité edémy, edém obličeje, periferní edémy, únava, zčervenání, astenie a návaly horka.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu za použití následuj ící konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údaj ů nelze určit).
|
Třídy |
Nežádoucí účinky |
Četnost | ||
|
orgánových |
Amlodipin/ |
Amlodipin |
Valsartan | |
|
systémů podle |
valsartan | |||
|
databáze | ||||
|
MedDRA | ||||
|
Infekce a infestace |
Nasofaryngitida |
Časté |
-- |
-- |
|
Chřipka |
Časté |
-- |
-- | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Pokles hodnot hemoglobinu a hematokritu |
-- |
-- |
Není známo |
|
Leukopenie |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Neutropenie |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Trombocytopenie, občas s purpurou |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo | |
|
Poruchy imunitního systému |
Přecitlivělost |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Hyperkalcemie |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Hyperglykemie |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Hyperlipidemie |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Hyperurikemie |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Hypokalemie |
Časté |
-- |
-- | |
|
Hyponatremie |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Psychiatrické poruchy |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Úzkost |
Vzácné |
-- | ||
|
Nespavost/poruchy spánku |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Změny nálady |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
-- |
Vzácné |
-- | ||
|
Poruchy nervového systému |
Abnormální koordinace |
Méně časté |
-- |
-- |
|
Závratě |
Méně časté |
Časté |
-- | |
|
Posturální závratě |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Dysgeusie |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Extrapyramidový syndrom |
-- |
Není známo |
-- | |
|
Časté |
Časté |
-- | ||
|
Hypertonie |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Parestezie |
Méně časté |
Méně časté |
-- | |
|
Periferní neuropatie, neuropaie |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Somnolence |
Méně časté |
Časté |
-- | |
|
Synkopa |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
-- |
Méně časté |
-- | ||
|
Hypestezie |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Poruchy oka |
Poruchy vidění |
Vzácné |
Méně časté |
-- |
|
Poruchy zraku |
Méně časté |
Méně časté |
-- | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Tinitus |
Vzácné |
Méně časté |
-- |
|
Závrať |
Méně časté |
-- |
Méně časté | |
|
Srdeční poruchy |
Palpitace |
Méně časté |
Časté |
-- |
|
Synkopa |
Vzácné |
-- |
-- | |
|
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní) |
Velmi vzácné | |||
|
Infarkt myokardu |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Cévní poruchy |
Zarudnutí |
-- |
Časté |
-- |
|
Vzácné |
Méně časté |
-- | ||
|
Ortostatická hypotenze |
Méně časté |
-- |
-- |
|
Vaskulitida |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Méně časté |
Velmi vzácné |
Méně časté | |
|
-- |
Méně časté |
-- | ||
|
Bolesti v krku a hrtanu |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Rinitida |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Gastrointestináln í poruchy |
Abdominální dyskomfort či bolesti břicha |
Méně časté |
Časté |
Méně časté |
|
Změna vyprazdňování |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Zácpa |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Méně časté |
Méně časté |
-- | ||
|
Sucho v ústech |
Méně časté |
Méně časté |
-- | |
|
-- |
Méně časté |
-- | ||
|
Gastritida |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Hyperplazie dásní |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Méně časté |
Časté |
-- | ||
|
Pankreatitida |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
-- |
Méně časté |
-- | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Abnormální funkční jaterní testy, včetně nárůstu bilirubinu v krvi |
Velmi vzácné* |
Není známo | |
|
Hepatitida |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Intrahepatální cholestáza, žloutenka |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alopecie |
-- |
Méně časté |
-- |
|
Angioedém |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo | |
|
Bulózní dermatitida |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Erytém |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Erythema multiforme |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Exantém |
Vzácné |
Méně časté |
-- | |
|
Hyperhidróza |
Vzácné |
Méně časté |
-- | |
|
Fotosenzitivní reakce |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Pruritus |
Vzácné |
Méně časté |
Není známo | |
|
Purpura |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Méně časté |
Méně časté |
Není známo | ||
|
Zbarvení kůže |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Kopřivka a další formy vyrážky |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Exfoliativní dermatitida |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Stevens-Johnsonův syndrom |
-- |
Velmi vzácné |
-- | |
|
Quinckeho edém |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Arthralgie |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
|
Méně časté |
Méně časté |
-- | ||
|
Otoky kloubů |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Svalové křeče |
Vzácné |
Méně časté |
-- | |
|
Myalgie |
-- |
Méně časté |
Není známo | |
|
Otok kotníků |
-- |
Časté |
-- | |
|
Pocit tíže |
Vzácné |
-- |
-- | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Zvýšení hladiny kreatininu v krvi |
-- |
-- |
Není známo |
|
Poruchy močení |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Nokturie |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Polakisurie |
Vzácné |
Méně časté |
-- | |
|
Polyurie |
Vzácné |
-- |
-- | |
|
Renalní selhání a poškození |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Impotence |
-- |
Méně časté |
-- |
|
Poruchy erekce |
Vzácné |
-- | ||
|
Gynekomastie |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asthenie |
Časté |
Méně časté |
-- |
|
Nepříjemné pocity, malátnost |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Únava |
Časté |
Časté |
Méně časté | |
|
Edém obličeje |
Časté |
-- |
-- | |
|
Zčervenání, návaly horka |
Časté |
-- |
-- | |
|
Nekardiální bolesti na hrudi |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Edém |
Časté |
Časté |
-- | |
|
Periferní edémy |
Časté |
-- |
-- | |
|
Bolest |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Jamkovité edémy |
Časté |
-- |
-- | |
|
Vyšetření |
Zvýšení draslíku v krvi |
-- |
-- |
Není známo |
|
Nárůst tělesné hmotnosti |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Pokles tělesné hmotnosti |
-- |
Méně časté |
-- |
* nej častěj i odpoví daj ící chole stáze
Další informace o kombinaci
Periferní edém, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl většinou pozorován s nižší incidencí u pacientů, kteří dostávali kombinaci amlodipin/valsartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný amlodipin. V dvojitě slepých, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního edému podle dávky následuj ící:
|
% pacientů, u kterých se vyskytl periferní edém |
Valsartan (mg) | |||||
|
0 |
40 |
80 |
160 |
320 | ||
|
Amlodipin (mg) |
0 |
3,0 |
5,5 |
2,4 |
1,6 |
0,9 |
|
2,5 |
8,0 |
2,3 |
5,4 |
2,4 |
3,9 | |
|
5 |
3,1 |
4,8 |
2,3 |
2,1 |
2,4 | |
|
10 |
10,3 |
NA |
NA |
9,0 |
9,5 | |
Průměrná incidence periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na všechny dávky byla 5,1 %.
Další informace o jednotlivých složkách
Nežádoucí účinky hlášené dříve na jednu ze složek (amlodipin nebo valsartan) mohou být také potenciálními nežádoucími účinky u kombinace amlodipine/valsartan, i když nebyly v klinických studiích nebo po uvedení na trh s tímto přípravkem pozorovány.
Amlodipin
Časté
Méně časté
Vzácné Velmi vzácné
Somnolence, závrať, palpitace, bolest břicha, nauzea, edém kotníků.
Nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa, hypestezie, porucha zraku (včetně diplopie), tinitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida, zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus, exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení, impotence, gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti.
Leukocytopenie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykemie, hypertonie, periferní neuropatie, infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace), vaskulitida, pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní, hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů*, angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosensitivita.
* nej častěji odpovídaj ící cholestáze
Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.
Valsartan
Není známo Snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení hladiny draslíku v séru, zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny bilirubinu v séru, selhání ledvin a zhoršení jejich funkce, zvýšení hladiny kreatininu v séru, angioedém, myalgie, vaskulitida, hypersensitivita včetně sérové nemoci.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci -ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky
Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním amlodipinem/valsartanem. Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.
Léčba
Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nej déle za dvě hodiny po požití amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu. Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Amlodipin/Valsartan Sandoz vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnuj ící časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.
Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ivkivňující renin-angiotenzinový systém; antagonisté angiotenzinu II, kombinace; antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB01
Přípravek Amlodipin/Valsartan Sandoz kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než jejich samotné jednotlivé složky.
Amlodipin/Valsartan
Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek j edné dávky kombinace přetrvává po dobu 24 hodin.
Placebem kontrolované studie
Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně amlodipin/valsartan ve dvou placebem kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mírnou až středně těžkou nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě > 95 a < 110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem - srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo mozkové příhody v posledním roce byli vyřazeni.
Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie v paralelním uspořádání kontrolovaná aktivní léčbou ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná paralelní studie ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 78 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů, kteří byli i nadále léčeni pouze amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kteří zůstali léčeni pouze amlodipinem 10 mg.
Amlodipin/valsartan byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě > 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí krevní tlak 171/113 mmHg) snížil amlodipin/valsartan, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.
Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek amlodipinu/valsartanu udržován po dobu delší než jeden rok. Náhlé vysazení amlodipinu/valsartanu nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku.
Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (> 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nemají vliv na terapeutickou odpověď amlodipinu/valsartanu.
Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiné populace pacientů než u pacientů s hypertenzí.
Valsartan byl studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.
Amlodipin
Amlodipinová složka amlodipinu/valsartanu inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svlastva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku. Experimentální údaje naznačuj í, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.
Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.
Koncentrace v plazmě j sou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.
U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence, zvýšení poměru glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.
Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.
Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry.
Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.
Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).
Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio -RR) 0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 %
CI [0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně na receptor podtypu ATj, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení hladiny angiotensinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na ATj receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) pro receptor AT1 než pro AT2 receptor.
Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kinináza II, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli doprovázeni kašlem. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali ACE inhibitory (2,6 % proti 7,9 %). V klinických studiích s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby ACE inhibitory suchý kašel, mělo suchý kašel pouze 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených ACE inhibitory se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že j sou důležité pro kardiovaskulární regulaci.
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.
U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s j akoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá následnou hypertenzi (rebound) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.
Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně (viz bod 4.4).
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo oboj ím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častěj ší ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Linearita
Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.
Amlodipin/Valsartan
Po perorálním podání amlodipinu/valsartanu jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace valsartanu za 3 hodiny a amlodipinu za 6-8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce amlodipinu/valsartanu jsou ekvivalentní biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných individuálně.
Amlodipin
Absorpce: Po perorální aplikaci terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.
Distribuce: Ditribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že je přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.
Biotransformace: Amlodipin je intenzivně (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.
Eliminace: Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.
Valsartan
Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosažena za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici k valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo nalačno.
Distribuce: Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání valsartanu přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání.
Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), převážně na albumin.
Biotransformace: Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě matabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.
Eliminace: Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t./2a < 1 hod. a t^B cca 9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas rozpadu valsartanu je 6 hodin.
Zvláštní populace
Pediatrická _populace (věk do18 let)
U této populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.
Starší_pacienti (věk 65 let a více)
Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě j e podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.
Porucha _ funkce _ jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
U pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearanace amlodipinu, což mělo za následek zvýšení AUC o 40-60 %. U pacientů s mírnou až středně závažnou chronickou poruchou funkce jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a hmotnost). U pacientů s poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Amlodipin/Valsartan
Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující: Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).
Při expozici 8-13násobku (valsartanu) a 7-8násobku (amlodipinu) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární basofilie/hyalinizace, dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol. Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).
Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl, při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku (amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu, zaznamenán zvýšený výskyt dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné (amlodipin) klinické expozici (podle AUC).
Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.
Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.
Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem besilas po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg
Valsartan
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity, kancerogenního potentiálu, a reprodukční toxicity a vývoje neodhalily speciální riziko pro lidi.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Makrogol 4000 Mastek
Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol 4000 Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.
Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 280 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 280 (4x70 nebo 20x14) potahovaných tablet.
PVC/PVDC jednodávkové perforované blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.
Velikost balení: 56, 98 nebo 280 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg: 58/315/16-C Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg: 58/316/16-C Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg: 58/317/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20.7.2016
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.7.2016
19