sp.zn.sukls136801/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlodipin/Atorvastatin Teva 5 mg/10 mg, potahované tablety Amlodipin/Atorvastatin Teva 10 mg/10 mg, potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg nebo 10 mg (jako amlodipini besilas) a atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta

Přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva 5 mg/10 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti 4,2 mm x 8,2 mm s vyraženým AA na jedné straně.

Přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva 10 mg/10 mg jsou modré, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti 4,2 mm x 8,2 mm s vyraženým AA1 na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).

Přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva by měl být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování:

Běžná počáteční dávka je amlodipin/atorvastatin 5    mg/10 mg jednou denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít

s počáteční dávkou amlodipin/atorvastatin 10    mg/10 mg jedenkrát denně.

Amlodipin/Atorvastatin Teva může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale neměl by být užíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Současně s přípravkem Amlodipin/Atorvastatin Teva by neměly být podávány fibráty (viz body 4.4 a 4.5).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva je kontraindikováno u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva ověřena. Proto se podávání přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva v této věkové skupině nedoporučuje.

Starší pacienti

U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Užívání v kombinaci s jinými léčivými přípravky

V případě souběžného podávání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod 4.5).

Způsob podání

Amlodipin/Atorvastatin Teva je určen k perorálnímu podání. Dávka může být užita kdykoli během dne s jídlem nebo bez něj .

4.3 Kontraindikace

•    hypersenzitivita na dihydropyridiny , na léčivou látku amlodipin a atorvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    jaterní onemocnění v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových transamináz na více než trojnásobek oproti horní hranici normálních hodnot;

•    těžká hypotenze;

•    šok (včetně kardiogenního šoku);

•    obstrukce výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza);

•    hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

•    těhotenství, období kojení a v případě žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční prostředek (viz bod 4.6);

•    kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5); ^*amlodipin je blokátor dihydropyridinového kalciového kanálu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu by měly být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Vliv na játra

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány, a dále by se jaterní testy měly provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin sérových transamináz, by měli být sledováni až do doby, než se jejich hladiny transamináz znormalizují.

Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), léčba by měla být přerušena.

Poločas amlodipinu je prodloužen a AUC hodnoty jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater. Doporučené dávkování nebylo stanoveno.

S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu by měl být přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají poruchu funkce jater a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít vliv na kosterní svalstvo a může vyvolat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou ve vzácných případech progredovat do rhabdomyolýzy - stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (kreatinkinázy) > 10x ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může končit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy a s příznaky svalových poruch (viz níže).

Před zahájením léčby

Přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:

•    u pacientů starších 70 let; potřebu měření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro vznik rhabdomyolýzy;

•    porucha funkce ledvin;

•    hypotyreóza;

•    osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;

•    svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;

•    onemocnění j ater v anamnéze a/nebo nadměrného požívání alkoholu;

•    situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní skupiny pacientů včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s takovou anamnézou je doporučeno klinicky monitorovat.

Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5x ULN), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5x ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

Opatření během léčby:

•    Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu neobjasněné bolesti svalů, svalových křečí nebo svalové slabosti, zvláště, jsou-li tyto stavy provázeny malátností nebo horečkou.

•    Objeví-li se tyto symptomy během léčby, je třeba změřit pacientovy hladinu CK. Je-li hladina CK významně zvýšená (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

•    Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní dyskomfort, je třeba zvážit přerušení léčby i v případě, že jsou hladiny CK nižší než < 5x ULN.

•    Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

•    Přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva je nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo při potvrzené rhabdomyolýze, nebo i podezření na ni.

Amlodipin neovlivňuje výsledky laboratorních testů.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravky

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva je zvýšené riziko vzniku rhabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.).

Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové, bocepreviru, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Místo těchto léků by měly být zváženy alternativní způsoby léčby (které neinteragují).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V případech, kdy je nutné současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Amlodipin/Atorvastatin Teva, by měl být pečlivě vyhodnocen poměr přínosů a rizik a doporučuje se klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Amlodipin/Atorvastatin Teva se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Z post-hoc analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplynula vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg, než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním některých statinů byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, především při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, kteří mají vysoké riziko vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6-6,9 mmol/l nebo 100,8 - 124,2 mg/dl, BMI > 30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Lékové interakce _při kombinovaném _podávání léků

Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na C_max atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrůstala v přítomnosti amlodipinu o 18 % (90% CI [109-127%]). Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi fixní kombinací amlodipin/atorvastatin a ostatními léčivými humánními přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu (jak je popsáno níže).

Interakce s amlodipinem

Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infuzní)

U zvířat byla pozorována letální fibrilace komor a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu. Vzhledem k riziku hyperkalémie se nedoporučuje současné podávání blokátorů kalciového kanálu, jako je amlodipin, pacientům s rizikem maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie. Analogicky k tomu je třeba vyvarovat se kombinace amlodipinu s dantrolenem (viz bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Baklofen

Zesiluje antihypertenzní účinek. Z toho důvodu je potřeba kontrolovat krevní tlak a podle potřeby upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

Induktory CYP3A4

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vlivu induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. rifampicinu, třezalky tečkované) může vést ke snížení plazmatické koncentrace amlodipinu. Amlodipin by měl být v kombinaci s induktory CYP3A4 používán s opatrností.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože biologická dostupnost může být u některých pacientů zvýšena, což může mít za následek zvýšení účinku na pokles krevního tlaku.

CYP3A4 inhibitory

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými CYP3A4 inhibitory (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může vést k významnému zvýšení expozice amlodipinu. Klinický význam těchto PK variant může být výraznější u starších pacientů. Proto může být nutné klinické sledování nebo úprava dávky.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku se přičítá k hypotenznímu účinku jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnosti.

V klinických studiích amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu nebo cyklosporinu.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-i blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) Zvyšují hypotenzní účinek a riziko vzniku závažné ortostatické hypotenze.

Amifostin

Zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika

Prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze (přídavný efekt).

Beta-blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol) Při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nekontrolovaným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní účinek dihydropyridinů, který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní účinky beta-blokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat reflexní odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid

Podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu). Ostatní antihypertenziva

Současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzívy (beta-blokátory, blokátory angiotenzinu II, diuretika, ACE inhibitory) může zvyšovat hypotenzní účinek amlodipinu. Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil

Jedna 100 mg dávka sildenafilu podaná pacientům s esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Kontraindikované kombinace Itrakonazol, ketokonazol

Zvýšené riziko nežádoucích účinků (závislých na dávce), jako je rhabdomyolýza (snížení jaterního metabolizmu atorvastatinu), (viz bod 4.3).

Telithromycin

Zvýšené riziko nežádoucích účinků (závislých na dávce), jako je rhabdomyolýza (snížení jaterního metabolizmu atorvastatinu), (viz bod 4.3).

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportér jaterního vychytávání OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko se může zvýšit i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je nutno se vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné zvolit nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil, nefazodon a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užívání erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšení rizika myopatie. Interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru se doporučuje vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné současnému podávání zabránit, je nutné pacienta pečlivě sledovat, co se týče účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné vyhnout se souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Užívání fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko vzniku těchto účinků může být vyšší při současném užívání derivátů kyseliny fibrové s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Užívání ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší při současném užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (přibližně o 25 %) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podávání atorvastatinu a kolestipolu než při podávání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanisus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba přípravkem Amlodipin/Atorvastatin Teva. Viz také bod 4.4.

Niacin

Riziko myopatie během léčby inhibitory HMG-CoA reduktázy je zvýšeno při současném podávání niacinu a v ojedinělých případech může vést k rhabdomyolýze se sekundární renální dysfunkcí způsobenou myoglobinurií. Proto je třeba pečlivě zvážit prospěšnost a riziko souběžné léčby (viz bod 4.4).

Účinek atorvastatinu na souběžně _podávané léky

Digoxin

Při souběžném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Souběžné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatických koncentrací norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia vyšetřit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé Atorvastatin přípravky a dávkování

Dávka [mg] Změna

v

AUC^(&)

Klinická doporučení ^(#)

Fosamprenavir 1400 mg 10 mg 1x 2x denně, 14 dnů    denně    po

dobu 4 dnů

Nelfinavir 1250 mg 2x 10 mg 1x denně, 14 dnů    denně    po

dobu 28 dnů

Nárůst í 2,3 x

nárůst Žádné zvláštní doporučení.

í 1,7 x ^A

Grepfruitová šťáva, 240 ml 40    mg,

1x denně *    jednorázová

dávka

Příjem velkého množství grepfruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1x 40    mg,

denně, 28 dnů    jednorázová

dávka

Erythromycin 500 mg 4x 10    mg,

jednorázová

dávka

mg, 80    mg,

jednorázová dávka

Cimetidin 300 mg 4x 10 mg 1x denně, 2 týdny    denně po

dobu 4 týdnů

Antacida    obsahující 10 mg OD po

hydroxid horečnatý a dobu 4 týdnů hlinitý, 30 ml 4x denně, 2 týdny

Efavirenz 600 mg 1x 10 mg po denně, 14 dnů    dobu 3 dnů

Rifampicin 600 mg 1x 40    mg

denně, 7 dnů (souběžné jednorázová podávání)    dávka

Rifampicin 600 mg 1x 40    mg

denně, 5 dnů (oddělené jednorázová

Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu je doporučeno příslušné klinické sledování pacientů.

nárůst Doporučuje se klinické sledování pacientů.

í 33% a

nárůst Žádné zvláštní doporučení. í 18%

pokles Žádné zvláštní doporučení.

4 méně

než 1%

_A

4 pokles Žádné zvláštní doporučení. 35% a

4 pokles Žádné zvláštní doporučení.

41%

í nárůst V případech, kdy je souběžné podání

30%    nezbytné, je souběžné podání

atorvastatinu s rifampicinem doporučeno, s klinickým sledováním.

4 pokles V případech, kdy je souběžné podání

80%    nezbytné, je souběžné podání

atorvastatinu s rifampicinem

dávka    doporučeno, s

sledováním.

2x    40    mg    |    nárůst    Doporučuje    se    klinické    sledování

jednorázová    35%    pacientů.

dávka

1x    40    mg    |    nárůst    Doporučuje    se    klinické    sledování

jednorázová    3%    pacientů.

dávka

3x    40    mg    |    nárůst    Doporučuje    se    nižší    zahajovací

jednorázová    2.3    dávka a    klinické sledování těchto

dávka    pacientů. Dávka atorvastatinu by při

současném podávání s boceprevirem neměla překročit denní dávku 20 mg.

& Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (tj. lkrát = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

⁽#⁾ Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % aktivního orto-hydroxymetabolitu.

Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů.

^A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a    Souběžně podávané léčivé přípravky

dávkování

	Léčivý přípravek / Dávka [mg]	Změna AUC &	v Klinické doporučení
80 mg 1x denně	Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20	nárůst	Pacienti užívající
po dobu 10 dnů	dnů	15%	digoxin musí být náležitě sledováni.
40 mg 1x denně	Perorální kontraceptiva 1x denně,	nárůst	Žádné zvláštní
po dobu 22 dnů	2 měsíce-norethisteron 1 mg-	28%	doporučení.
	ethinylestradiol 35 pg	19%

80 mg Ix denně * Fenazon, 600 mg jednorázová nárůst    Žádné    zvláštní

po dobu 15 dnů dávka    3%    doporučení.

& Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Amlodipin/Atorvastatin Teva je kontraindikován v těhotenství a během kojení. Ženy ve fertilním věku musí užívat účinné kontraceptivní prostředky (viz bod 4.3)

Těhotenství

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství má pravděpodobně malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů by přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva neměl být užíván u těhotných žen, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Amlodipin/Atorvastatin Teva má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba okamžitě ukončena.

Kojení

Není známo, zda amlodipin nebo atorvastatin (a jeho metabolity) přestupují do lidského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

U pacientů léčených blokátory kalciového kanálu byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Neexistují dostatečná klinická data týkající se potenciálního účinku amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně vzhledem k farmakodynamickým vlastnostem amlodipinové složky přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva hrozí občasný výskyt závratí. Tento fakt je třeba vzít v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnost fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s touto fixní kombinací, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu (viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii z důvodu výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků u 5,1 % pacientů léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to nastalo u 4 % pacientů.

Níže uvedené nežádoucí účinky, vyjmenované podle MedDRA klasifikace orgánových systémů a četnosti výskytu nežádoucích účinků, jsou uvedeny zvlášť pro samotný amlodipin a atorvastatin.

Četnosti výskytu jsou definovány následovně:

velmi časté: > 1/10

časté: > 1/100 až < 1/10

méně časté: > 1/1000 až < 1/100

vzácné: > 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné: < 1/10 000

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů dle MedDRA	Nežádoucí účinky	Četnost
		Amlodipin	Atorvastatin
Infekce a infestace	nasofaryngitida	-	časté
Poruchy krve a lymfatického systému	leukopenie	velmi vzácné	-
	trombocytopenie	velmi vzácné	vzácné
Poruchy imunitního	hypersenzitivita	velmi	časté
systému		vzácné
	anafylaxe	-	velmi vzácné
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperglykémie*	velmi vzácné	časté
	hypoglykémie	-	méně časté
	Váhový přírůstek	méně časté	méně časté
	Váhový úbytek	méně časté	-
	Anorexie	-	méně časté
	Diabetes mellitus	-	není známo*
Psychiatrické poruchy	Insomnie	méně časté	méně časté
	Poruchy nálady (včetně úzkosti)	méně časté	-
	Noční můry	-	méně časté
	deprese	méně časté	není známo
	zmatenost	vzácné	-
Poruchy nervového systému	somnolence	časté	-
	závratě	časté	méně časté
	bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby)	časté	časté

tremor

méně časté

	hypoestézie, parestézie	méně časté	méně časté
	synkopa	méně časté	-
	hypertonie	velmi vzácné	-
	periferní neuropatie	velmi vzácné	vzácné
	amnézie	-	méně časté
	poruchy chuti	méně časté	méně časté
	Extrapyramidový syndrom	není známo	-
Poruchy oka	poruchy vidění (včetně diplopie)	méně časté	vzácné
	rozmazané vidění	-	méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	méně časté	méně časté
	zhoršení sluchu	-	velmi vzácné
Srdeční poruchy	palpitace	časté	-
	anginózní bolesti	vzácné	-
	Infarkt myokardu	velmi vzácné	-
	arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní)	velmi vzácné	-
Cévní poruchy	zrudnutí	časté	-
	hypotenze	méně časté	-
	vaskulitida	velmi vzácné	-
Respirační, hrudní	a faryngolaryngeální bolest	-	časté

mediastinální poruchy	epistaxe	-	časté
	dušnost	méně časté	-
	rinitida	méně časté	-
	kašel	velmi vzácné	-
	intersticiální plicní onemocnění, zvláště u dlouhodobé léčby (viz bod 4.4)	-	není známo
Gastrointestinální poruchy	hyperplazie dásní	velmi vzácné	-
	nauzea	časté	časté
	bolesti horní i dolní části břicha	časté	méně časté
	zvracení	méně časté	méně časté
	dyspepsie	méně časté	časté
	změna střevní motility (včetně průjmu a zácpy)	méně časté	-
	sucho v ústech	méně časté	-
	dysgeuzie	méně časté	-
	průjem, zácpa, nadýmání	-	časté
	gastritida	velmi vzácné
	pankreatitida	velmi vzácné	méně časté
	eruktace	-	méně časté
Poruchy jater a žlučových cest	hepatitida	velmi vzácné	méně časté
	cholestáza	-	vzácné
	selhání jater	-	velmi vzácné

žloutenka    velmi    -

vzácné

Poruchy kůže a podkožní bulózní dermatitida včetně velmi    vzácné

tkáně erythema multiforme	vzácné
Quinckeho edém	velmi vzácné	-
erythema multiforme	velmi vzácné	-
alopecie	méně časté	méně časté
purpura	méně časté	-
změna barvy kůže	méně časté	-
pruritus	méně časté	méně časté
vyrážka	méně časté	méně časté
hyperhidróza	méně časté	-
exantém	méně časté	-
kopřivka	velmi vzácné	méně časté
angioneurotický edém	velmi vzácné	vzácné
exfoliativní dermatitida	velmi vzácné	-
fotosenzitivita	velmi vzácné	-
Stevens-Johnsonův syndrom	velmi vzácné	vzácné
toxická epidermální nekrolýza	-	vzácné
Poruchy svalové a kosterní otok kloubů (včetně kotníků) soustavy a pojivové tkáně	časté	časté
artralgie, myalgie (viz bod 4.4)	méně časté	časté
svalové křeče, svalové spasmy	méně časté	časté

		bolest zad	méně časté	časté
		bolest krku	-	méně časté
		bolesti končetin	-	časté
		svalová únava	-	méně časté
		myositida (viz bod 4.4)	-	vzácné
		rhabdomyolýza, myopatie (viz bod 4.4)	-	vzácné
		tendinopatie, vzácně ruptura šlach	-	vzácné
		Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)		není známo
Poruchy cest	ledvin a močových	poruchy mikce, nokturie, zvýšená frekvence močení	méně časté	-
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu		impotence	méně časté	méně časté
		gynekomastie	méně časté	velmi vzácné
Celkové poruchy podání	a jinde nezařazené a lokální reakce po	edém	časté	méně časté
		periferní edém	-	méně časté
		únava	časté	méně časté
		bolesti na hrudi	méně časté	méně časté
		astenie	méně časté	méně časté
		bolest	méně časté	-
		malátnost	méně časté	méně časté
		horečka	-	méně časté
Vyšetření		zvýšení jaterních enzymů ALT, AST (většinou v důsledku	velmi vzácné	časté

cholestázy)

zvýšené hladiny krevní CK (viz -    časté

bod 4.4)

přítomnost bílých krvinek -    méně časté

v moči

* Diabetes mellitus byl hlášen u některých statinů. Četnost výskytu závisí na přítomnosti či absenci rizikových faktorů (glukóza v krvi nalačno > 5,6 mmol/l nebo 100,8 mg/dl, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/ nahlásit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Žádné informace o předávkování kombinací amlodipinu a atorvastatinu u lidí nejsou k dispozici.

Amlodipin

Zkušenosti a data vztahující se k úmyslnému předávkování amlodipinem jsou omezené. Značné předávkování amlodipinem může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci s následnou výraznou a pravděpodobně prolongovanou systémovou hypotenzí. Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na kardiologické jednotce intenzivní péče. Pro úpravu vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být přínosné vazokonstrikční látky. Amlodipin nelze odstranit dialýzou.

Atorvastatin

Specifická léčba předávkování atorvastatinem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování atorvastatinem, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba kontrolovat jaterní testy a monitorovat hladiny CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a amlodipin).

ATC kód: C10BX03.

Amlodipin/Atorvastatin Teva má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů / blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku Amlodipin/Atorvastatin Teva je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu.

Při podání fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly zjištěny rozdíly v účinku na snížení plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání této fixní kombinace v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)

Je 2x 2 faktoriální, randomizovaná studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19257 pacientů (rameno snižující krevní tlak - ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání s placebem u 10305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering arm) na vznik fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10305 pacienty s hypertenzí, ve věku 40-79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk (> 55 let a 65 u žen), kouření, diabetes mellitus, anamnéza předčasné ICHS u příbuzných prvního stupně, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, onemocnení periferních cév, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, abnormality na EKG, proteinurie / albuminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba, jejímž základem byl amlodipin (v dávce 5-10 mg) nebo atenolol (v dávce 50-100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (<140/90 mm Hg u nediabetických pacientů, <130/80 mm Hg u diabetických pacientů) mohl být přidán perindopril (v dávce 4-8 mg) ve skupině s amlodipinem a bendroflumethiazid kalium (v dávce 1,25-2,5 mg) ve skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin NEO (v dávce 4-8mg) v obou ramenech. Ve skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů dostávalo amlodipin a 2584 pacientů dostávalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů dostávalo amlodipin a 2583 pacientů dostávalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem vedla k významnému snížení rizika kombinovaného primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:

• 53 % (95% CI [31-68 %], p<0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin + placebo.

• 39 % (95% CI [8-59 %], p<0,016) ve srovnání se skupinou atenolol + atorvastatin.

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atenololem v kombinaci s atorvastatinem (-26,5/-15,6 mm Hg versus -24,7/-13,6 mm Hg resp.). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,0036 (u STK) a <0,0001 (u DTK).

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (Studie ALLHAT):

Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby srovnala účinek léčby přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5 %), diabetes mellitus 2.typu (36,1 %), hladinu HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či echokardiografie (20,9 %), kouřili cigarety (21,9 %).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3 % pacientů v porovnání s 11,5 % pacientů ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,901,07] p=0,65.

Sekundární ukazatel:

•    Ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3 % pacientů a ve skupině léčené amlodipinem to pak bylo u 16,8 % pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

•    Incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52]

p<0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie, závěry analýzy provedené zpětně prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel - mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlortalidon.

Studie Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během uplynulých 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili z 60 % muži, ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Během léčby atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl střední LDL-C byl 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) v porovnání s placebem.

•    Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a riziko ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeb; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

•    Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před vstupem do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno u pacientů s prodělaným lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u placeba v podskupině pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Data vztahující se k fixní kombinaci amlodipin/atorvastatin

Po perorálním podání byly sledovány dva odlišné vrcholy hladin plazmatických koncentrací. První byl zaznamenán během 1-2 hodin po podání atorvastatinu, druhý byl pozorován mezi 6-12 hodinami po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a atorvastatinu ve fixní kombinaci nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace, kdy se současně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z této fixní kombinace o přibližně 32 % a stupeň absorpce o 11 %, jak bylo zjištěno měřením pomocí C_max a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže), přestože u něj byl v souvislosti s potravou také zjištěn pokles plazmatické koncentrace.

Data vztahující se k amlodipinu

Absorpce

Po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo vrcholové plazmatické koncentrace dosaženo za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v rozmezí 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce

Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5 % cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Amlodipin je ve značné míře (asi 90 %) metabolizován na inaktivní metabolity pomocí jaterních enzymů.

Eliminace

Eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je 30-50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7-8 dnech podávání. Amlodipin se močí vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Data vztahující se k atorvastatinu

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost je připisována presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech. Přestože strava snižuje rychlost a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25 % resp. o 9 %, jak bylo zjištěno měřením pomocí C_max a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30 %, měřeno pomocí C_max a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách v porovnání s ranním podáním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 95 % na plazmatické proteiny.

Metabolizmus

Atorvastatin je metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a různé produkty beta-oxidace. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí orto-a parahydroxylových metabolitů ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace

Atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním metabolismem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20-30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů. Méně než 2 % z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých dospělých jedinců (přibližně o 40 % u C_max a o 30 % u AUC). Z výsledků klinických studií lze usuzovat na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací mladší (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci nejsou k dispozici.

Pohlaví

Koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší C_max a o 10 % nižší AUC) v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Renální insuficience

Farmakokinetika amlodipinu není při poruše funkce ledvin významně ovlivněna. Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renálním selháním dostat běžnou velikost počáteční dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů s renální insuficiencí upravovat podávané dávky.

Jaterní insuficience

U pacientů s jaterní insuficiencí bylo zjištěno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením AUC o přibližně 40-60 %. U pacientů se středně těžkým až těžkým stupněm jaterní insuficience není terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem narušena, ale expozice vůči přípravku je velmi zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16x vyšší C_max a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child- Pugh B).

Polymorfismus SLOC1B1

Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT).

U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zatím nebyly provedeny žádné preklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu.

Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti, farmakologických studií, studií toxicity při opakovaném podávání či ze studií genotoxicity nebo kancerogenity neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. Ve studiích reprodukční toxicity bylo u potkanů pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. U myší byl ve 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu u samců a u samic pak výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly 6-11x vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC(o_-24).

Ze studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a pravděpodobnost jejich postnatálního přežití byla snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den (klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný účinek na fertilitu samců v dávkách do 175 mg/kg/den a u samic v dávkách do 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl prokázán jeho teratogenní účinek.

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené v mg/kg.

Poruchy fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x¹ vyšší, než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg v mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené v mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg, nebyla kancerogenita amlodipinu nijak prokázána. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná¹, než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg, v mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Uhličitan vápenatý Mikrokrystalická celulóza Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelózy Hyprolóza Polysorbát 80

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Potah tablety pro přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva 5 mg/10 mg je tvořen potahovou soustavou Opadry II 85F18422 bílá, obsahující:

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 Mastek

Potah tablety pro přípravek Amlodipin/Atorvastatin Teva 10 mg/10 mg je tvořen potahovou soustavou Opadry II 85F205038 modrá, obsahující:

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3000 Mastek

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry.

Velikosti balení:

Blistry: 28, 30, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR s.r.o, Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Amlodipin/Atorvastatin Teva 5 mg/10 mg: 83/302/14-C Amlodipin/Atorvastatin Teva 10 mg/10 mg: 83/303/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3.9.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU 11.2.2016

31

1

Při hmotnosti pacienta 50 kg