Amiptic 20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml
sp.zn.sukls173573/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Amiptic 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje dorzolamidum 20 mg (ve formě dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5 mg (ve formě timololi maleas).
Pomocné látky: Jeden ml očních kapek, roztoku obsahuje 0,075 mg benzalkonium-chloridu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Oční kapky, roztok.
Popis přípravku: čirý, mírně viskózní, bezbarvý vodný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Amiptic je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku (IOP) u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s pseudoexfoliativním glaukomem, pokud je monoterapie místním betablokátorem nedostatečná.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávka je jedna kapka přípravku Amiptic do (spojivkového vaku) postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně.
Používá-li se i jiný lokálně podávaný oční přípravek, je třeba podávat druhý přípravek s nejméně desetiminutovým odstupem.
Pediatrická populace :
Účinnost u dětských pacientů nebyla hodnocena.
Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla hodnocena. (Informace ohledně bezpečnosti u dětských pacientů ve věku > 2 a < 6 let viz bod 5.1.)
Pacienti mají být poučeni, aby si před použitím umyli ruce a aby se špička kapátka nedostala do kontaktu s okem nebo okolními tkáněmi.
Aby bylo zajištěno správné dávkování, nemá se kapací koncovka rozšiřovat.
Pacienti mají být rovněž poučeni o tom, že oční roztoky mohou být při nesprávném zacházení kontaminovány běžnými bakteriemi, o kterých je známo, že způsobují oční infekce. Následkem použití kontaminovaných roztoků může být závažné poškození očí s následnou ztrátou zraku.
Pacienti mají být informováni o správném zacházení s přípravkem Amiptic.
Návod k použití:
1. Před prvním použitím přípravku nesmí být porušen pojistný kroužek na hrdle lahvičky. U neotevřené lahvičky je malá mezera mezi lahvičkou a uzávěrem normální.
2. Uzávěr je třeba sejmout z lahvičky.
3. Pacient musí zaklonit hlavu a jemně stáhnout dolní víčko směrem dolů tak, aby mezi víčkem a okem vznikla malá kapsa.
4. Lahvičku je třeba obrátit dnem vzhůru a stlačit tak, aby do oka vkápla jedna kapka. KAPACÍ KONCOVKA SE NESMÍ DOTKNOUT OKA ANI OČNÍHO VÍČKA.
5. Kroky 3 a 4 se mají zopakovat také u druhého oka, jestliže je to potřeba.
6. Ihned po použití se musí nasadit uzávěr zpět a lahvička uzavřít.
Při použití nazolakrimální okluze nebo zavření očního víčka na dobu 2 minut dojde ke snížení systémové absorpce. To může vest k poklesu systémových nežádoucích účinků a zvýšení místního účinku léčiva.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Amiptic je kontraindikován u pacientů s:
• reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně asthma bronchiale nebo s asthma bronchiale v anamnéze nebo s těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci,
• sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatriální blokádou, atrioventrikulární blokádou druhého nebo třetího stupně nekontrolovanou pacemakerem, klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem,
• těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo s hyperchloremickou acidózou.
• hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Výše uvedené kontraindikace vycházejí z jednotlivých složek a neplatí souhrnně pro celou kombinaci.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Podobně jako u jiných lokálně aplikovaných přípravků používaných v oftalmologii, léčivé látky dorzolamid a timolol jsou vstřebávány systémově.
Vzhledem k beta-adrenergní složce, timololu, se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků po lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.
Srdeční poruchy:
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. ischemická choroba srdeční, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měly být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků. Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1. stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností.
Cévní poruchy Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.
Respirační poruchy:
U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu.
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být přípravek Amiptic používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika.
Další betablokátory
Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně sledována. Používání dvou topických betablokátorů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater, a proto má být u takových pacientů používán s opatrností.
Anafylaktické reakce
Podobně jako u jiných lokálně aplikovaných očních přípravků se mohou léčivé látky vstřebávat systémově.
Dorzolamid: Dorzolamid je sulfonamid. Proto se mohou při lokálním použití vyskytnout stejné typy nežádoucích účinků jako při systémovém podání sulfonamidů. Pokud se objeví příznaky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, je nutno používání přípravku přerušit.
Lokální nežádoucí účinky postihující oči, které se podobaly účinkům pozorovaným po použití očních kapek obsahujících dorzolamid-hydrochlorid, byly pozorovány i u roztoku očních kapek obsahujících dorzolamid/timolol. Jestliže dojde k výskytu takových reakcí, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Amiptic.
Timolol: Pacienti s atopií v anamnéze nebo s těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou dávku adrenalinu používanou k léčbě anafylaktické reakce.
Souběžná léčba
Nedoporučuje se souběžně podávat následující léčiva:
- dorzolamid a perorální inhibitory karboanhydrázy
- lokální beta-adrenergní blokátory
Vysazení léčby
Podobně jako u systémových betablokátorů je nutno, pokud je zapotřebí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vysadit timolol v oftalmologické indikaci, tuto léčbu vysazovat postupně.
Další účinky blokády beta-receptorů
Hypoglykémie/Diabetes
Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie.
Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu. Náhlé vysazení terapie betablokátory může vyvolat zhoršení příznaků.
Terapie betablokátory může zhoršit příznaky myasthenia gravis.
Další účinky inhibice karboanhydrázy
Léčba perorálními inhibitory karboanhydrázy byla spojována s urolitiázou v důsledku poruch acidobazické rovnováhy, zvláště u pacientů s ledvinovými kameny v anamnéze. Přestože při používání přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyly pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, méně často byla hlášena urolitiáza. Protože přípravek Amiptic obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze při používání přípravku Amiptic existovat zvýšené riziko urolitiázy.
Léčení pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje spolu s látkami snižujícími nitrooční tlak ještě další terapeutické intervence. Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyl u pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem hodnocen.
Chirurgická anestezie
Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů, např. adrenalinu. Anesteziolog má být informován, jestli pacient používá timolol.
Korneální poruchy
Dorzolamid: Edém rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky byly hlášeny u pacientů s již dříve přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s anamnézou nitrooční operace během používání dorzolamidu. Lokální dorzolamid má být u pacientů s korneálními poruchami používán s opatrností. Timolol: Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností.
Odchlípení chorioidey
Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např.timolol a acetazolamid).
Podobně jako při použití jiných antiglaukomatózních léčiv byla u některých pacientů po dlouhodobější terapii hlášena snížená odpověď na timolol-maleinát v oftalmologické indikaci. V klinických studiích, v nichž bylo sledováno 164 pacientů po dobu minimálně tří let, však nebyly po počáteční stabilizaci zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v průměrném nitroočním tlaku.
Používání kontaktních čoček
Přípravek Amiptic obsahuje konzervační látku benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka. O benzalkonium-chloridu je známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky. Vyhněte se kontaktu s měkkými kontaktními čočkami. Před aplikací přípravku oční čočky vyjměte a počkejte minimálně 15 minut, než je znovu nasadíte.
Použití u dětí Viz bod 5.1.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s dorzolamidem/timololem nebyly provedeny. V klinických studiích byl přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku používán souběžně s následujícími systémově působícími léčivy bez známek nežádoucích interakcí: ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, nesteroidní protizánětlivá léčiva včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogen, inzulin, thyroxin).
Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik, guanethidinu, narkotik a inhibitorů monoaminooxidázy.
Byla hlášena zesílená beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální deprese) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timololem.
Dorzolamid, složka přípravku Amiptic, je inhibitor karboanhydrázy a ačkoli je podáván lokálně, je absorbován systematicky. V klinických studiích nebyly u očního roztoku dorzolamid-hydrochloridu hlášeny poruchy acidobazické rovnováhy. Tyto poruchy však byly hlášeny u perorálních inhibitorů karboanhydrázy a v některých případech měly za následek lékové interakce (např. toxicita spojená s
léčbou vysokými dávkami salicylátů). Proto je třeba u pacientů používajících přípravek Amiptic vzít v úvahu možnost těchto lékových interakcí.
Ačkoliv má přípravek Amiptic malý nebo nemá žádný účinek na velikost zornic, byla při souběžném použití očních betablokátorů a adrenalinu příležitostně hlášena mydriáza.
Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik.
Perorálně podávané beta-adrenergní blokátory mohou vyvolat „rebound“ hypertenzi, která může následovat po vysazení klonidinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Amiptic nemá být používán během těhotenství.
Dorzolamid
Nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje o podávání během těhotenství. U králíků měl dorzolamid podávaný v maternotoxických dávkách teratogenní účinek (viz bod 5.3).
Timolol
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.
Epidemiologické studie neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podávání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je přípravek Amiptic podáván matce až do doby porodu, mají být novorozenci během prvních dnů života pečlivě monitorováni.
Kojení
Dorzolamid
Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících potkaních samic, jimž byl podáván dorzolamid, byl pozorován menší přírůstek tělesné hmotnosti potomků. Timolol přechází do mateřského mléka. Přípravek Amiptic nemá být používán během kojení.
Timolol
Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak, při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství léčivé látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky, jako např. rozmazané vidění, mohou ovlivnit schopnost některých pacientů řídit dopravní prostředky a/nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i dorzolamid/timolol je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody specifické pro dorzolamid/timolol; nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly již dříve hlášeny po podání dorzolamid-hydrochloridu a/nebo timolol-maleinátem. Obecně časté nežádoucí účinky byly mírné a nezpůsobovaly přerušení léčby.
Během klinických studií bylo přípravkem obsahujícím dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku léčeno celkem 1 035 pacientů. Přibližně 2,4 % všech pacientů léčbu očním roztokem dorzolamidu/timololu ukončilo kvůli lokálním očním nežádoucím účinkům; přibližně 1,2 % všech pacientů léčbu ukončilo kvůli lokálním nežádoucím reakcím naznačujícím alergii nebo hypersenzitivitu (jako je zánět víčka a konjuktivitida).
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při použití přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu, nebo jedné z jeho složek během klinických studií nebo po uvedení na trh:
[velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100),vzácné:
(> 1/10 000, < 1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit)].
Poruchy imunitního systému:
Timolol-maleinát, oční roztok:
Není známo: systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikárie, lokalizovaného a generalizovaného exantému, pruritu, anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy:
Timolol-maleinát, oční roztok:
Není známo: hypoglykemie
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy:
Dorzolamid- hvdrochlorid, oční roztok:
Časté: bolest hlavy*
Vzácné: závrať*, parestezie*
Timolol-maleinát, oční roztok:
Časté: bolest hlavy*
Méně časté: závratě*, deprese*
Vzácné: nespavost*, noční můry*, ztráta paměti*, parestezie*, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenia gravis*, snížené libido*, cerebrovaskulární příhoda Není známo: synkopa, mozková ischemie
Poruchy oka:
Dorzolamid/timolol.oční roztok:
Velmi časté: pálení a bodání
Časté: injekce spojivky, rozmazané vidění, eroze rohovky, svědění očí, slzení
Dorzolamid-hvdrochlorid, oční roztok:
Časté: zánět očního víčka*, podráždění očního víčka*
Méně časté: iridocyklitida*
Vzácné: podráždění včetně zarudnutí*, bolest*, tvorba krust na očním víčku*, přechodná myopie (která vymizela po vysazení léčby), edém rohovky*, oční hypotonie*, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)*
Timolol-maleinát.oční roztok:
Časté: známky a příznaky podráždění očí (pálení, píchání, svědění, slzení, zarudnutí), blefaritida*, keratitida*, snížení citlivosti rohovky a pocit suchého oka*
Méně časté: poruchy zraku včetně refrakčních změn (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)*
Vzácné: ptóza, diplopie, rozmazané vidění a odchlípnutí chorioidey po filtračním zákroku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)*
Není známo: eroze rohovky
Poruchy ucha a labyrintu:
Timolol-maleinát, oční roztok:
Vzácné: tinitus*
Srdeční a cévní poruchy:
Timolol-maleinát, oční roztok:
Méně časté: bradykardie*, synkopa*
Vzácné: hypotenze, bolest na hrudi*, palpitace*, edémy*, arytmie*, kongestivní srdeční selhání*, atrioventrikulární blokáda*, srdeční zástava*,cerebrální ischemie, klaudikace, Raynaudův fenomén*, studené ruce a nohy*
Není známo: srdeční selhání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Dorzolamid/timolol, oční roztok:
Časté: sinusitida
Vzácné: dušnost, respirační selhání, rýma
Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok:
Vzácné: epistaxe*
Timolol-maleinát.oční roztok:
Méně časté: dyspnoe*
Vzácné: bronchospazmus (především u pacientů s preexistující bronchospastickou chorobou)*, kašel*
Gastrointestinální poruchy:
Dorzolamid/timolol, oční roztok:
Velmi časté: poruchy vnímání chuti
Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok:
Časté: nauzea*
Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech*
Timolol-maleinát, oční roztok:
Méně časté: nauzea*, dyspepsie*
Vzácné: průjem, sucho v ústech*
Není známo: dysgeuzie, bolest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Dorzolamid/timolol, oční roztok:
Vzácné: kontaktní dermatitida
Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok:
Vzácné: vyrážka*
Timolol-maleinát, oční roztok:
Vzácné: alopecie*, psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy*
Není známo: kožní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Timolol-maleinát, oční roztok:
Vzácné: systémový lupus erythematodes Není známo: myalgie
Poruchy ledvin a močových cest:
Dorzolamid/timolol, oční roztok:
Méně časté: urolitiáza
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Timolol-maleinát, oční roztok:
Vzácné: Peyronieho choroba*
Není známo: sexuální dysfunkce, snížené libido
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Dorzolamid/timolol, oční roztok:
Vzácné: příznaky systémové alergické reakce, včetně angioedému, kopřivky, svědění, vyrážky, anafylaxe, vzácně bronchospasmus
Dorzolamid-hvdrochlorid, oční roztok:
Časté: astenie/únava*
Timolol-maleinát, oční roztok:
Málo časté: astenie/únava*
*Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány také po uvedení přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku na trh.
Vyšetření
Používání přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebylo v klinických studiích spojeno s klinicky významnými poruchami elektrolytové rovnováhy.
4.9 Předávkování
U lidí nejsou k dispozici žádné údaje ohledně předávkování náhodným nebo úmyslným požitím přípravku obsahujícím dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku.
Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování očním roztokem timolol-maleinátu, které měly za následek systémové účinky podobné těm, které byly pozorovány po podání systémových beta-adrenergních blokátorů, jako jsou závratě, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospazmus a srdeční zástava. Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem, jsou porucha elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy a možné účinky na centrální nervový systém.
K dispozici je pouze omezené množství informací ohledně předávkování u člověka náhodným nebo úmyslným požitím dorzolamid-hydrochloridu. Při perorálním podání byla hlášena ospalost. Při lokální aplikaci byly hlášeny následující účinky: nauzea, závratě, bolest hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie.
Léčba předávkování má být symptomatická a podpůrná. Je třeba sledovat hladinu elektrolytů (zvláště draslíku) v séru a hodnoty pH krve. Studie prokázaly, že timolol není dobře dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika, betablokátory, timolol, kombinace.
ATC kód: S01ED51
Mechanismus účinku
Přípravek Amiptic obsahuje dvě léčivé látky: dorzolamid-hydrochlorid a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak snížením sekrece komorové vody; ale každá jiným mechanismem účinku.
Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor lidské karbonanhydrázy II. Inhibice karboanhydrázy v ciliárních výběžcích oka snižuje sekreci komorového moku, pravděpodobně zpomalením tvorby hydrogenuhličitanových iontů s následnou redukcí transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivní blokátor beta-adrenergních receptorů. Přesný mechanismus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku zatím nebyl jednoznačně stanoven, i když studie s použitím fluoresceinu a tonografické studie naznačují, že převládající účinek může souviset se sníženou tvorbou komorové vody. V některých studiích však bylo však pozorováno i mírné zvýšení odtoku komoroé vody. Kombinovaný účinek těchto dvou látek vede k většímu snížení nitroočního tlaku než při samostatné aplikaci každé složky.
Po lokální aplikaci snižuje přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku zvýšený nitrooční tlak bez ohledu na to, zda souvisí nebo nesouvisí s glaukomem. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi poškození očního nervu a glaukomatózní ztráty zorného pole.
Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku snižuje nitrooční tlak bez obvyklých nežádoucích účinků miotik, jako jsou noční slepota, spasmus akomodace a pupilární konstrikce.
Farmakodynamické účinky
Klinické účinky:
Dospělí pacienti
Byly provedeny klinické studie s dobou trvání až 15 měsíců, které srovnávaly účinek přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku na snížení IOP při podávání dvakrát denně (ráno a před spaním) se samostatně a souběžně podávaným 0,5% roztokem timololu a 2,0% roztokem dorzolamidu u pacientů s glaukomem nebo nitrooční hypertenzí, kteří byli shledáni vhodnými k účasti v těchto studiích. To zahrnovalo jak neléčené pacienty, tak i pacienty nedostatečně léčené timololem v monoterapii. Před zařazením do studie byla většina pacientů léčena místními betablokátory v monoterapii. V analýze kombinovaných studií byl účinek přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku podávaného dvakrát denně na snížení IOP větší než při monoterapii buď 2% dorzolamidem třikrát denně nebo 0,5% timololem dvakrát denně. Účinek přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku na snížení IOP při podávání dvakrát denně se rovnal účinku souběžného podávání dorzolamidu dvakrát denně a timololu dvakrát denně. Účinek přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku na snížení IOP, při podávání dvakrát denně byl prokázán v průběhu celého dne a tento účinek přetrvával v průběhu dlouhodobého podávání.
Pediatrická _ populace
Byla provedena tříměsíční kontrolovaná studie, jejímž primárním cílem bylo prokázat bezpečnost 2% očního roztoku dorzolamid-hydrochloridu u dětí ve věku do 6 let. V této studii 30 pacientů ve věku < 6 let a > 2 roky, jejichž IOP nebyl dostatečně kontrolován monoterapií dorzolamidem nebo timololem, dostávalo přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku v otevřené fázi studie. Účinnost nebyla u těchto pacientů hodnocena. V této malé skupině pacientů byl přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku, podávaný dvakrát denně, obecně dobře snášen u 19 pacientů, kteří dokončili léčbu, a 11 pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu chirurgického zákroku, změny medikace nebo z jiných důvodů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Dorzolamid-hydrochlorid:
Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace dorzolamid-hydrochloridu, aby léčivá látka účinkovala přímo v oku při podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení IOP bez poruch acidobazické rovnováhy nebo hladin elektrolytů, což je charakteristické pro perorální inhibitory karboanhydrázy.
Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K posouzení možnosti systémové inhibice karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky a metabolitů v erytrocytech a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobém podávání se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na karboanhydrázu II při současném zachování extrémně nízkých koncentrací léčivé látky v plazmě. Mateřská léčivá látka vytváří jediný metabolit, N-desethyl, který inhibuje karboanhydrázu II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale inhibuje i méně aktivní izoenzym (karboanhydrázu I). Metabolit se také hromadí v erytrocytech, kde se primárně váže na karboanhydrázu I. Dorzolamid se mírně váže na plazmatické proteiny (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí; stejně jako jeho metabolit. Po ukončení léčby se dorzolamid vylučuje z červených krvinek nelineárně a následkem toho je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází vylučování s poločasem přibližně čtyři měsíce.
Pokud byl dorzolamid podáván perorálně tak, aby simuloval maximální systémovou expozici po dlouhodobém očním podávání, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách byla nižší, než se předpokládalo, že je nutné k farmakologickému účinku na funkci ledvin nebo dýchání. Podobné výsledky byly pozorovány po dlouhodobém lokálním podávání dorzolamid-hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu přibližně 30-60 ml/min) však měli vyšší koncentrace metabolitu v erytrocytech, ale nebyly u nich zjištěny významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy ani nežádoucí účinky, které by byly ve vztahu k tomuto zjištění.
Timolol-maleinát
Ve studii plazmatické koncentrace léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu stanovena po lokální aplikaci očního roztoku timolol-maleinátu 0,5% dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci činila 0,35 ng/ml.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Oční i systémový bezpečnostní profil jednotlivých složek je dobře doložen.
Dorzolamid
U králíků, kterým byly podávány maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů.
Timolol
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek.
Navíc nebyly u zvířat léčených lokálně dorzolamid-hydrochloridem a timolol-maleinátem v očním roztoku, ani při souběžné aplikaci dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu pozorovány žádné nežádoucí účinky na oči. In vitro a in vivo studie každé ze složek neprokázaly mutagenní
potenciál. Při terapeutických dávkách přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku se proto nepředpokládá významné riziko pro bezpečnost člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
mannitol (E421) hyetelosa
dihydrát natrium-citrátu (E331)
roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (E524) (pro úpravu pH) roztok benzalkonium-chloridu voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
Po prvním otevření: 28 dní
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Bílá neprůhledná lahvička z polyethylenu střední hustoty určená pro aplikaci očních kapek se zatavenou LDPE kapací koncovkou a HDPE šroubovacím uzávěrem s pojistným kroužkem, krabička. Velikosti balení: 1, 3 nebo 6 lahviček; každá s obsahem 5 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA
ul. Pelplinska 19
83-200 Starogard Gdanski
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
64/180/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
9.5.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
9.5.2013
12/12