SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Altargo 10 mg/g mast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram masti obsahuje 10 mg retapamulinum (1 % w/w).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden gram masti obsahuje až 20 mikrogramů butylhydroxytoluenu (E321). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Mast

Jemná, bělavá mast.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Krátkodobá léčba následujících povrchových kožních infekcí u dospělých, dospívajících, kojenců a dětí    starších devíti měsíců (viz bod 5.1):

•    impetigo;

•    infikované drobné lacerace, abraze a šité rány.

Důležité informace týkající se klinické účinnosti retapamulinu vůči různým typům Staphylococcus aureus - viz bod 4.4 a 5.1.

Je třeba se řídit oficiálními pokyny ohledně správného používání antibakteriálních léčivých přípravků.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (18 - 65 let), dospívající (12 - 17 let), kojenci a děti (ve věku od 9 měsíců do 11 let)

Tenká vrstva masti se aplikuje na postižené místo dvakrát denně po dobu pěti dnů.

Léčená oblast může být překryta sterilním obvazem nebo gázou.

Bezpečnost a účinnost nebyly prokázány v následujících případech:

•    léze impetiga v počtu > 10 a přesahující 100 cm² celkové plochy;

•    infikované léze delší než 10 cm nebo o celkové ploše > 100 cm².

U pacientů mladších než 18 let by neměla celková léčená plocha kůže přesáhnout 2 % celkové tělesné plochy.

U pacientů, u kterých nedojde ke klinické odpovědi do dvou až tří dnů, by měla být léčba přehodnocena a měla by být zvážena léčba alternativní (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (více než 65 let věku)

Není nutná žádná úprava dávkování.

Poškození ledvin

Není nutná žádná úprava dávkování. Viz bod 5.3.

Poškození jater

Není nutná žádná úprava dávkování. Viz bod 5.3.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost retapamulinu ve formě masti u dětí mladších než devět měsíců nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v kapitole 5.2, nelze ale stanovit žádné doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Retapamulin je určen pouze k zevnímu použití.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přecitlivělosti nebo silné lokální podráždění.

V    případě přecitlivělosti nebo silného lokálního podráždění po použití masti s obsahem retapamulinu by měla být léčba přerušena, mast pečlivě setřena a zahájena vhodná alternativní léčba.

Oči a sliznice

Mast s obsahem retapamulinu se nesmí dostat do očí a na sliznice.

Po použití přípravku Altargo na nosní sliznici bylo hlášeno krvácení z nosu (epistaxe).

Požití přípravku

Je nutné zamezit možnému požití masti.

Přehodnocení léčby

Pokud po 2-3 dnech léčby nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení stavu v infikované oblasti, měla by být zvážena alternativní léčba.

Dlouhodobé používání a přemnožení necitlivých mikroorganismů

Dlouhodobé používání retapamulinu může vést k přemnožení na léčbu nereagujících mikroorganismů, včetně plísní. Pokud existuje podezření na superinfekci necitlivými organismy, léčba by měla být vedena podle klinického a mikrobiologického zhodnocení.

Abscesy

Retapamulin nemá být používán k léčbě abscesů.

Meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA)

Retapamulin by neměl být používán k léčbě infekcí způsobených známou nebo předpokládanou infekcí MRSA (viz bod 5.1).

V    klinických studiích se sekundárně infikovanými otevřenými ranami nebyla účinnost retapamulinu

u pacientů s infekcemi způsobenými MRSA dostatečná. Důvod snížené klinické účinnosti pozorované u těchto pacientů není znám.

Butylhydroxytoluen

Retapamulin mast obsahuje butylhydroxytoluen, který může způsobit lokální podráždění kůže (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současné aplikace retapamulinu a dalších lokálních léčivých přípravků na stejnou oblast kůže nebyl hodnocen a současná aplikace se nedoporučuje.

V lidských jaterních mikrosomech se retapamulin ukázal jako silný inhibitor CYP3A4. Protože však jsou plazmatické koncentrace retapamulinu při lokální aplikaci nízké (viz bod 5.2), neočekává se, že by současné systémové podání substrátů CYP3A4 vedlo ke klinicky významné inhibici jejich metabolismu retapamulinem.

Po lokální aplikaci masti s obsahem retapamulinu 10 mg/g na kůži s abrazemi u zdravých dospělých mužů zvyšuje současné podání perorálního ketokonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně průměrné hodnoty AUC(_0-24) a C_max retapamulinu o 81 %. Přesto však nejvyšší zaznamenané plazmatické koncentrace byly nízké (< 10,5 ng/ml v nepřítomnosti ketokonazolu a < 17ng/ml v přítomnosti ketokonazolu).

Systémová expozice retapamulinu byla po lokální aplikaci masti s obsahem ratapamulinu 10 mg/g dospělým a pediatrickým pacientům ve věku 2 let a starším nízká (maximální plazmatická koncentrace < 20 ng/ml). Proto se neočekává, že by se u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří dostávají rovněž inhibitory CYP3A4, objevilo klinicky významné zvýšení plazmatických koncentrací retapamulinu.

Pediatrická populace

U dětí ve věku od 9 měsíců do 2 let je možné, že se v průběhu léčby mastí s obsahem retapamulinu 10 mg/g mohou příležitostně objevit vyšší plazmatické koncentrace v porovnání se staršími dětmi a dospělými. Proto je třeba opatrnosti, pokud je mast s obsahem retapamulinu 10 mg/g podávána dětem této věkové skupiny, které dostávají rovněž inhibitory CYP3A4 , protože při inhibici CYP3A4 se může objevit další zvýšení systémové expozice retapamulinu.

Pro další informace o plazmatických koncentracích retapamulinu pozorovaných u pacientů v různých věkových skupinách viz bod 5.2.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Žádné klinické údaje o vlivu na těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po perorálním podání, ale pro určení možného vlivu na porod a fetální/postnatální vývoj jsou údaje z těchto studií nedostatečné (viz bod 5.3).

Mast s obsahem retapamulinu by měla být v těhotenství používána pouze tehdy, je-li antibakteriální léčba jasně indikována a podávání retapamulinu se oproti systémovému podávání antibakteriálních léčivých přípravků považuje za výhodnější.

Kojení

Není známo, zda je retapamulin vylučován do mateřského mléka u lidí. U dospělých osob byla zaznamenána minimální systémová expozice, proto je expozice u kojenců pravděpodobně zanedbatelná. Vylučování retapamulinu do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Rozhodnutí, zda pokračovat v kojení nebo kojení přerušit nebo pokračovat v léčbě přípravkem Altargo nebo léčbu přerušit, by mělo být učiněno po zvážení poměru prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Altargo pro ženu.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích retapamulinu na lidskou plodnost.

Žádné účinky na samčí nebo samičí plodnost, související s léčbou, nebyly ve studiích na zvířatech prokázány (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Altargo nemá žádný, nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích, ve kterých byl u 2150 pacientů s povrchovými kožními infekcemi aplikován přípravek Altargo, bylo nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem podráždění v místě aplikace. Tento nežádoucí účinek se objevil přibližně u 1 % pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Klasifikace frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (>1/10), časté    (> 1/100 až < 1/10),

méně časté (>1/1 000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze stanovit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Orgánový systém	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy imunitního			Přecitlivělost, včetně
systému			angioedému
Poruchy kůže
a podkoží		Kontaktní dermatitida
Celkové a jinde	Reakce v místě	Reakce v místě aplikace	Reakce v místě
nezařazené poruchy	aplikace		aplikace
a lokální reakce		Bolest
po podání	Podráždění	Pruritus	Podráždění
		Erytém	(včetně pocitu pálení)

Pediatrická populace

Četnost, druh a závažnost nežádoucích účinků u pediatrické populace jsou stejné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jakékoli známky nebo příznaky předávkování, ať už po místní aplikaci nebo po náhodném požití, je třeba léčit symptomaticky.

Žádné specifické antidotum není známo.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika a chemoterapeutika pro použití v dermatologii, antibiotika k lokálnímu použití.

ATC kód: D06AX13

Mechanismus účinku

Retapamulin je polosyntetický derivát sloučeniny pleuromutilinu získané fermentací Clitopilus passeckerianus (dříve Pleurotuspasseckerianus).

Retapamulin selektivně inhibuje syntézu bakteriálního proteinu působením na specifické místo podjednotky 50S bakteriálního ribozomu, které je odlišné od vazebných míst jiných non-pleuromutilinových antibakteriálních látek působících na ribozomy.

Údaje naznačují, že vazebné místo zahrnuje ribozomální protein L3, a že se nachází v oblasti ribozomálního místa P a v centru peptidyl-transferázy. V důsledku vazby na toto místo pleuromutilin inhibuje peptidyl-transferázu, částečně blokuje interakce v místě P a zabraňuje normální tvorbě aktivních ribozomálních podjednotek 50S. Zdá se tedy, že pleuromutilin inhibuje syntézu bakteriálních proteinů vícečetnými mechanismy.

Retapamulin má bakteriostatické účinky zejména vůči S. aureus a S. pyogenes.

Mechanismus rezistence

Vzhledem k odlišnému způsobu účinku je cílově specifická zkřížená rezistence s antibakteriálními léčivy ostatních tříd vzácná.

In vitro byly identifikovány tři mechanismy snižující citlivost na retapamulin. První zahrnuje mutace ribozomálního proteinu L3, druhý zahrnuje nespecifický výtokový mechanismus (ABC transportér vgaAv). Bylo prokázáno, že tento nespecifický výtokový mechanismus snižuje in vitro aktivitu streptograminu A.

Citlivost na pleuromutiliny může být rovněž ovlivněna Cfr rRNA methyltransferázou, která vykazuje zkříženou rezistenci na fenikoly, linkosamidy a streptogramin A u stafylokoků.

Pro klinické izoláty S. aureus, u kterých byly prokázány mechanismy rezistence k antibiotikům spočívající v efluxu antibiotik nebo rezistence cfr (mechanismy rezistence popsány výše), činily minimální inhibiční koncentrace (MIC) retapamulinu 2-64 pg/ml.

Pro izoláty S. aureus s genetickou mutací ve složení ribozomálního proteinu L3, která byla vytvořena uměle v laboratoři použitím postupů molekulární biologie, činily minimální inhibiční koncentrace (MIC) retapamulinu 0,25-4 pg/ml.

Zatímco epidemiologická hraniční hodnota S. aureus pro retapamulin je 0,5 pg/ml, klinický význam zvýšení minimální inhibiční koncentrace retapamulinu u některých kmenů (izolátů) S. aureus není znám, neboť při lokálním podání retapamulinu je dosahováno velmi vysokých koncentrací retapamulinu v kůži, a to potenciálně až 20 000 mikrogramů/ml.

V průběhu léčby retapamulinem v programu klinických studií nebyl pozorován žádný rozvoj rezistence a všechny klinické izoláty byly inhibovány koncentracemi retapamulinu < 2 pg/ml.

Antibakteriální spektrum

Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může lišit místně i časově, a proto je místní informace o rezistenci žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. V případech, kdy je místní prevalence rezistence taková, že prospěšnost léčiva je přinejmenším u některých typů infekce sporná, je vhodné poradit se s odborníkem.

$ In vitro byl retapamulin stejně účinný vůči kmenům S. aureus citlivým na meticilin i rezistentním na meticilin. Další informace týkající se klinické účinnosti proti MRSA viz bod 4.4 a níže. Retapamulin by neměl být používán k léčbě infekcí, o kterých je známo nebo se předpokládá, že jsou vyvolány MRSA.

*Účinnost byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

Klinická účinnost a bezpečnost

Velmi malé množství MRSA bylo izolováno ve studiích s impetigem, a ve všech případech byla prokázána klinická úspěšnost (100 %: 8/8).

Ve studiích s impetigem a ve dvou studiích se sekundárně infikovanými otevřenými ranami (SIOW), byla četnost klinické odpovědi vysoká jak u pacientů se S. aureus rezistentním na mupirocin (100 %: 11/11), tak u pacientů se S. aureus rezistentním na kyselinu fusidovou (96,7 %: 29/30). Nicméně v těchto dvou studiích zahrnujících pacienty se SIOW byla účinnost retapamulinu u infekcí způsobených MRSA nedostatečná (75,7 %). Nebyly zaznamenány žádné rozdíly v citlivosti S. aureus na retapamulin in vitro, bez ohledu na to, zda byly izoláty citlivé nebo rezistentní na meticilin.

Zdůvodnění nižší účinnosti vůči MRSA u sekundárně infikovaných otevřených ran není jasné a může k ní docházet v důsledku přítomnosti zvláštního klonu MRSA. V případě selhání léčby infekcí způsobených S. aureus by měla být zvážena možnost přítomnosti kmenů vyznačujících se dalšími faktory virulence (jako např. Panton-Valentinův leukocidin).

Četnost klinické odpovědi při následném sledování pacientů se sekundárně _infikovanými otevřenými ranami způsobenými S. aureus_

Fenotyp/PFGE typ	RETAPAMU1		LIN	Cefa	exin
	n/N	Četnost odpovědi (%)	95% přesný IS	n/N	Četnost odpovědi (%)
S. aureus (všechny typy)	337/379	88,9	(85,3;91,9)	155/186	83,3
MRSA$	28/37	75,7	(58,8;88,2)	21/26	80,8
MSSA	309/342	90,4	(86,7;93,3)	133/159	83,6

IS: interval spolehlivosti. Přesný IS je vypočítán pomocí metody F-distribuce.

$: četnost odpovědi pro MRSA byla vzhledem k PVL + MRSA 8/13 (62%)

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávala účinnost masti s retapamulinem oproti masti s placebem v léčbě sekundárně infikovaných otevřených ran (SIOW). Studie nesplnila

kritéria primárního koncového parametru, kterým byla četnost klinických odpovědí během následného sledování (12.-14. den) u subjektů ITT (Intent to Treat) klinické populace (viz tabulka níže).

ITTC - ITT populace primární klinické účinnosti (Intent to Treat Clinical Primary Efficacy Population); PPC - per protokol populace primární klinické účinnosti (Per Protocol Clinical Primary Efficacy population); ITTB - bakteriologicky hodnotitelná ITT populace primární klinické účinnosti (Intent to Treat Bacteriological evaluable, Primary Efficacy Population); PPB - bakteriologicky hodnotitelná per protokol populace primární klinické účinnosti (Per Protocol Bacteriologically evaluable, Primary Efficacy Population).

Nicméně, po úpravě s ohledem na výchozí charakteristiky rány, které zahrnovaly patogen, velikost rány a její závažnost, byla klinická úspěšnost retapamulinu (četnost klinických odpovědí) dle primárního cílového parametru účinnosti superiorní v porovnání s placebem (p=0,0336). U subjektů léčených retapamulinem se léze do návštěvy při ukončení léčby (7.-9. den) hojily rychleji a došlo ke zmenšení velikostí lézí o 77,3 % ve srovnání se 43,5 % u subjektů léčených placebem. Při návštěvě během následného sledování však byl tento rozdíl již méně zřetelný (88,6 % u subjektů léčených retapamulinem oproti 81 % u subjektů léčených placebem).

V bakteriologicky hodnotitelné ITT populaci byla klinická úspěšnost (četnost klinických odpovědí) retapamulinu (76,4 %: 139/182) statisticky superiorní v porovnání s klinickou úspěšností při podávání placeba (64,3 %; 54/84). Tento rozdíl byl primárně způsobený větší úspěšností (vyšší četností odpovědí) pozorovanou u subjektů s infekcí způsobenou S. aureus léčených retapamulinem ve srovnání se subjekty léčenými placebem (viz tabulka níže). Retapamulin však nevykazoval žádnou výhodu v porovnání s placebem u subjektů se sekundárně infikovanými otevřenými ranami (SIOW) způsobenými S. pyogenes.

Klinická úspěšnost (četnost klinických odpovědí) při následném sledování u bakteriologicky

hodnotitelných ITT subjektů se sekundárně infikovanými otevřenými ranami způsobenými

S. aureus a S. pyogenes

Patogen	Retapamulin			Placebo
	n/N	Výskyt odpovědi/úspěšnost (%)	95% přesný CI	n/N	Výskyt odpovědi/úspěšnost (%)
S. aureus (oba kmeny)	117/147	79,6	72,2; 85,8	43/65	66,2
MRSA	15/24	62,5	40,6; 81,2	2/8	25,0
MSSA	102/123	82,9	75,1; 89,1	41/57	71,9
S. pyogenes	29/36	80,6	64,0; 91,8	12/15	80,0

CI: interval spolehlivosti. Přesný CI se vypočítává pomocí metody F-distribuce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zdraví dospělí

Ve studii provedené u zdravých dospělých jedinců byl retapamulin 10 mg/g v masti aplikován denně na nepoškozenou kůži nebo kůži s abrazemi překrytou okluzivním obvazem až po dobu 7 dnů. Po místní aplikaci retapamulinu na nepoškozenou pokožku byla systémová expozice velmi malá. Průměrné geometrické plazmatické hodnoty C _max po aplikaci na 200 cm² kůže s abrazemi byly 9,75 ng/ml v den 1 a 8,79 ng/ml v 7. den a maximální zaznamenaná individuální systémová expozice (C_max) činila 22,1 ng/ml.

Pacienti ve věku 2 let a starší

Jednotlivé vzorky plazmy byly získány od 516 dospělých a pediatrických pacientů, kterým byla aplikována mast s obsahem retapamulinu 10 mg/g dvakrát denně po dobu 5 dnů k léčbě sekundárně infikovaných traumatických lézí. K odběru vzorků došlo před aplikací dospělým pacientům ve 3. a 4. dni podávání a v období mezi 0-12 hodinami po poslední aplikaci u dětí ve 3. a 4. dni podávání. Většina vzorků (89 %) byla pod dolním limitem pro stanovení množství (0,5 ng/ml).

Ze vzorků s měřitelnými koncentracemi bylo 90 % s koncentrací retapamulinu menší než 2,5 ng/ml. Maximální naměřené plazmatické koncentrace retapamulinu činily 10,7 ng/ml u dospělých a 18,5 ng/ml u pediatrických pacientů (ve věku 2-17 let).

Pacienti ve věku od 2 měsíců do 24 měsíců

Jednorázové vzorky plazmy byly získány 3. nebo 4. den přibližně 4-8 hodin po první aplikaci od pacientů ve věku od 2 měsíců do 2 let s impetigem, sekundárně infikovanou traumatickou lézí nebo dermatózou (pamatujte, že retapamulin není indikován k použití u sekundárně infikovaných dermatóz). Koncentrace retapamulinu byly měřitelné u 46 % (36/79) vzorků (rozmezí od 0,52 do 177,3 ng/ml), ale většina těchto vzorků (27/36; 75 %) obsahovala < 5,0 ng/ml.

Mezi dětmi ve věku od 9 měsíců do 2 let byly plazmatické koncentrace retapamulinu měřitelné u 32 % (16/50) vzorků. Jedna koncentrace retapamulinu (95,1 ng/ml) překročila nejvyšší koncentrace pozorované u pacientů ve věku 2-17 let (18,5 ng/ml). Tato plazmatická koncentrace byla pozorována u dítěte se sekundárně infikovanou dermatózou, pro kterou není retapamulin indikován.

Retapamulin není doporučen k použití u dětí mladších 9 měsíců. U dětí ve věku od 2 měsíců do 9 měsíců jsou plazmatické koncentrace retapamulinu měřitelné v 69 % (20/29) vzorků. Čtyři plazmatické koncentrace retapamulinu (26,9; 80,3; 174,3 a 177,3 ng/ml) překročily nejvyšší koncentrace pozorované u pacientů ve věku 2-17 let (18,5 ng/ml).

Distribuce v organismu

Vzhledem k velmi nízké systémové expozici nebyla tkáňová distribuce retapamulinu u lidí hodnocena.

In vitro bylo prokázáno, že je retapamulin substrátem a inhibitorem P-glykoproteinu (Pgp).

Maximální individuální systémová expozice u lidí však byla po místní aplikaci masti 10 mg/g na 200 cm² kůže s abrazemi (C_max=22 ng/ml; AUC (_0-24)=238 ng.h/ml) 660krát nižší než IC₅₀ retapamulinu pro inhibici Pgp.

U lidí je retapamulin přibližně z 94 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

In vitro byl oxidativní metabolismus retapamulinu v lidských jaterních mikrosomech zprostředkován primárně pomocí CYP3A4 s menším přispěním CYP2C8 a CYP2D6 (viz bod 4.5).

Eliminace z organismu

Vylučování retapamulinu u lidí nebylo hodnoceno.

Zvláštní skupiny pacientů

K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje u pacientů s renálním či hepatálním poškozením. Nicméně vzhledem k pozorovaným nízkým systémovým plazmatickým hladinám se žádné bezpečnostní problémy nepředpokládají.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání

Ve 14denních studiích perorální toxicity u potkanů (50, 150 nebo 450 mg/kg) byly prokázány adaptivní jaterní změny a změny štítné žlázy. Žádná z těchto změn nebyla klinicky relevantní.

Při podávání perorálních dávek opicím (50, 150 nebo 450 mg/kg) po dobu 14 dnů bylo pozorováno na dávce závislé zvracení.

Kancerogenita, mutagenita, reprodukční toxicita

Dlouhodobé studie u zvířat k posouzení kancerogenního potenciálu nebyly s retapamulinem provedeny.

Genotoxicita nebyla prokázána při in vitro hodnocení genových mutací a/nebo chromozomálních aberací při testování na buňkách myšího lymfomu a při kultivaci lidských lymfocytů z periferní krve, ani při hodnocení in vivo účinku na chromozomy v testu na potkaních mikronukleolech.

Nebylo prokázáno poškození fertility u samčích a samičích potkanů po perorálních dávkách 50, 150 nebo 450 mg/kg/den, což vedlo k mezním hodnotám expozice až 5krát vyšším než jsou předpokládané nejvyšší hodnoty expozice u lidí (při místní aplikaci na 200 cm² kůže s abrazemi; AUC 238ng.h/ml).

Ve studiích embryotoxicity u potkanů byla zaznamenána vývojová toxicita (snížení tělesné hmotnosti plodu a opoždění kostní osifikace) a mateřská toxicita v perorálních dávkách > 150 mg/kg/den (což odpovídá 3krát vyšší expozici než je nejvyšší předpokládaná expozice u lidí (viz výše)). Nebyly zaznamenány žádné malformace u potkanů vznikající ve vztahu k léčbě.

Retapamulin byl podáván formou kontinuální intravenózní infuze březím králíkům od 7. do 19. dne gestace. Mateřská toxicita byla prokázána v dávkách > 7,2 mg/kg/den, což odpovídá expozici > 8krát vyšší než je předpokládaná expozice u lidí (viz výše). Ve vztahu k léčbě nebyl pozorován žádný vliv na embryo-fetální vývoj.

Žádné studie posuzující vliv retapamulinu na pre/postnatální vývoj nebyly provedeny. U potkaních mláďat však nebyly po místní aplikaci masti s obsahem retapamulinu zaznamenány žádné systémové účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Bílá vazelína

Butylhydroxytoluen (E321)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Neporušená tuba a sáček: 2 roky Tuba po otevření: 7 dní

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

0,5g sáček z hliníkové folie. Krabička obsahuje 12 sáčků.

5g, 10g, 15g hliníková tuba se šroubovacím umělohmotným uzávěrem. Krabička obsahujel tubu. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Zbytky masti by měly být po ukončení léčby znehodnoceny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd.

980 Great West Road Brentford

Middlesex TW8 9GS Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/390/001

EU/1/07/390/002

EU/1/07/390/003

EU/1/07/390/004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. května 2007

Datum posledního prodloužení reistrace: 20. dubna 2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Glaxo Operations UK Ltd. (obchodní název Glaxo Wellcome Operations)

Harmire Road

Barnard Castle

Durham, DL12 8DT

Velká Británie

B. PODMÍNKY REGISTRACE NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Altargo 10 mg/g mast

Retapamulinum Kožní použití.

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO SARZE

Lot:

5.    OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

⁵ g

10 g

15 g

Neaplikovat do očí nebo na sliznice.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Altargo 10 mg/g mast

Retapamulinum Kožní použití.

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO SARZE

Lot:

5.    OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,5 g

6 JINÉ

Neaplikovat do očí nebo na sliznice. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Altargo 10 mg/g

mast

Retapamulinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Altargo a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Altargo používat

3.    Jak se přípravek Altargo používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Altargo uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Altargo a k čemu se používá

Mast Altargo obsahuje antibiotikum, které se nazývá retapamulin a které se používá na kůži.

Altargo se používá k léčbě bakteriálních infekcí postihujících malé oblasti kůže. Infekce, které mohou být přípravkem léčeny, zahrnují impetigo (které vytváří strupy v infikované oblasti), tržné rány, oděrky a šité rány.

Přípravek Altargo je určen pro dospělé a děti starší než devět měsíců.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Altargo používat Nepoužívejte přípravek Altargo:

Jestliže jste alergický/á na retapamulin nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku, uvedenou v odstavci 6.1.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Altargo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud zaznamenáte zhoršení infekce nebo zvýšené zarudnutí, podráždění nebo další známky a příznaky v místě aplikace, přestaňte používat přípravek Altargo a oznamte to svému lékaři.

Viz též bod 4 této příbalové informace.

Pokud nedojde ke zlepšení infekce po dvou až třech dnech léčby, vyhledejte svého lékaře.

Děti

Altargo se nemá používat u dětí mladších než devět měsíců.

Další léčivé přípravky a přípravek Altargo

Neaplikujte další masti, krémy nebo roztoky na oblast kůže léčenou přípravkem Altargo, pokud Vám to přímo nedoporučil Váš lékař.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte/používáte, které jste v nedávné době užíval(a)/používal(a) nebo které možná budete užívat/používat.

Pokud je pacientem dítě mladší než 2 roky, je zvláště důležité, abyste řekl(a) svému lékaři o všech lécích, které dítě dostává a to včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je možné, že použití přípravku Altargo u dětí, které užívají určité léky (jako jsou např. některé léky k léčbě plísňových onemocnění), může vést k vyšším koncentracím přípravku Altargo v krvi, než je obvyklé. To může vést k nežádoucím účinkům. Lékař rozhodne, zda přípravek Altargo může být použit u dítěte mladšího 2 let, které užívá další léky.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete tento přípravek používat. Váš lékař nebo lékárník rozhodne, zda je tato léčba pro vás vhodná.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se vliv Altarga na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Altargo obsahuje butylhydroxytoluen (E321)

Tato látka může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.

3. Jak se přípravek Altargo používá

Vždy používejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jak aplikovat přípravek Altargo

Tenká vrstva masti se obvykle nanáší na infikovanou kůži dvakrát denně po dobu pěti dnů.

Po aplikaci masti můžete pokrýt ošetřenou plochu sterilním obvazem nebo gázou, pokud Vám lékař nesdělil, abyste nechal(a) léčené místo odkryté.

Používejte přípravek Altargo tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.

Přípravek Altargo je určen pouze k použití na kůži. Nesmí být aplikován do očí, úst nebo na rty, do nosu nebo do ženských pohlavních orgánů. Jestliže se mast nedopatřením dostane do některé z těchto oblastí, opláchněte tuto oblast vodou a poraďte se s lékařem, pokud se cítíte znepokojen(a).

Při náhodné aplikaci na nosní sliznici se u Vás může objevit krvácení z nosu.

Před a po aplikaci masti si umyjte ruce.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Altargo, než jste měl(a)

Pečlivě setřete přebytečnou mast.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Altargo

Aplikujte mast ihned, jakmile si své opomenutí uvědomíte a další dávku aplikujte v obvyklou dobu.

Pokud jste nedopatřením požil(a) přípravek Altargo

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud přestanete používat přípravek Altargo

Pokud přestanete používat přípravek Altargo příliš brzy, mohou se bakterie znovu začít množit a infekce se může vrátit. Nepřestávejte používat tento přípravek dříve, než se poradíte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.    Možné    nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Reakce, kdy je zapotřebí opatrnosti:

Závažné kožní reakce nebo alergie (četnost není známa)

Pokud se u Vás objeví závažná kožní reakce nebo alergie: (např. výrazné svědění nebo výrazná vyrážka, otok obličeje, rtů, nebo jazyka):

•    přestaňte používat přípravek Altargo;

•    pečlivě    setřete mast;

•    obraťte    se ihned na svého lékaře nebo lékárníka.

Následující nežádoucí účinky se objevily na kůži v místech, kam byl aplikován přípravek Altargo.

Časté nežádoucí účinky (mohou se projevit až u 1 z 10 osob):

-    podráždění kůže.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se projevit až u 1 ze 100 osob):

-    bolest, svědění, zarudnutí nebo vyrážka (kontaktní zánět kůže).

Jiné nežádoucí účinky (frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout):

-    pocit pálení.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Altargo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a vnitřním obalu za zkratkou EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Otevřené tuby znehodnoťte 7 dní po otevření, i když nebudou prázdné. Neměly by být dále používány.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Altargo obsahuje

-    Léčivou látkou je retapamulin. Jeden gram masti obsahuje 10 miligramů retapamulinu.

-    Pomocnými látkami jsou bílá vazelína a butylhydroxytoluen (E321) jako konzervační látka.

Jak přípravek Altargo vypadá a co obsahuje toto balení

Altargo je jemná, bělavá mast.

Je dodávána v hliníkové tubě s umělohmotným uzávěrem obsahující 5, 10 nebo 15 gramů masti nebo v sáčku z hliníkové fólie obsahujícím 0,5 g masti.

Balení obsahuje 1 tubu nebo 12 sáčků.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci    Výrobce

Glaxo Operations UK, Ltd,

(obchodní název Glaxo Wellcome Operations)

Harmire Road

Barnard Castle, Durham

DL12 8DT

Velká Británie

Další informace o tomto léčivém přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

produkt.info@gsk.com	firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OU Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com	Osterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
EkXáda GlaxoSmithKline A.E.B.E. Tr(k: + 30 210 68 82 100	Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Espaňa Stiefel Farma , S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com	Portugal GlaxoSmithKline - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com	Románia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000	Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Island Vistor hf. Simi: + 354 535 7000	Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111	Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Kórcpog GlaxoSmithKline Cyprus Ltd T@: + 357 22 89 95 01 gskcyprus@gsk.com	Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com	United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury: http://www.ema.europa.eu.

28