PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje netupitantum 300 mg a palonosetroni hydrochloridum ekvivalentní 0,5 mg palonosetronum.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tobolka obsahuje 7 mg sorbitolu a 20 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Neprůhledné želatinové tobolky velikosti „0“ (délka 21,7 mm) s bílým tělem a víčkem karamelové barvy. Na těle tobolky vytištěno označení „HE1“. Tvrdá tobolka je naplněna třemi tabletami a jednou měkkou tobolkou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:

-    k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,

-    k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Jedna tobolka 300 mg / 0,5 mg se podává přibližně jednu hodinu před zahájením každého cyklu chemoterapie.

Doporučenou perorální dávku dexamethasonu při souběžném podávání přípravku Akynzeo je třeba snížit přibližně o 50 % (viz bod 4.5 a harmonogram podávání v klinických studiích v bodě 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování. Při používání tohoto přípravku u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek a omezených zkušeností u této populace.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Akynzeo u pediatrické populace nebyla stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování považována za nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti přípravku Akynzeo u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje; proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5-8) není nutná žádná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) jsou omezené. Jelikož použití přípravku Akynzeo u pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba přípravek u těchto pacientů používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Tvrdé tobolky se polykají vcelku.

Lze je užívat s jídlem nebo bez závislosti na jídle.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zácpa

Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat.

V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.

Serotoninový syndrom

Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT₃ buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor - SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin noradrenaline reuptake inhibitor -SNRI). Doporučuje se u pacientů odpovídajícím způsobem sledovat výskyt příznaků podobných serotoninovému syndromu.

Prodloužení QT intervalu

Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví, kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms (jednostranná horní mez 95% intervalu spolehlivosti 8,8 ms), který byl pozorován 16 hodin po podání větších než terapeutických dávek (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetronu). Horní mez 95% intervalu spolehlivosti bodových odhadů placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech časových bodech po dobu 2 dní po podání hodnoceného léku.

Vzhledem k tomu, že přípravek Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT₃ receptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých přípravků prodlužujících QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo u nichž je rozvoj prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti s prodloužením QT intervalu v důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního selhání, bradyarytmie či poruch vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové dysbalanci. Před podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii a hypomagnezemii.

Tento přípravek se nemá k prevenci nauzey a zvracení používat ve dnech po chemoterapii, pokud jeho užití nesouvisí s dalším podáním chemoterapie.

Přípravek se nemá používat po chemoterapii k léčbě nauzey a zvracení.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto pacientů jsou omezené.

Tento přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké terapeutické rozmezí, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin (viz bod 4.5).

Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3A4

Netupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu (viz bod 4.5). Proto je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.

Pomocné látky

Přípravek Akynzeo obsahuje sorbitol a sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Tento přípravek může rovněž obsahovat stopové množství sójového lecitinu. U pacientů se známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju je proto nutné pečlivě sledovat známky alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném použití přípravku Akynzeo a dalšího inhibitoru CYP3A4 by mohly být zvýšeny plazmatické koncentrace netupitantu. Při souběžném použití přípravku Akynzeo a léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A4, by mohly být sníženy plazmatické koncentrace netupitantu, což může vést ke snížení účinnosti. Tento přípravek může zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4.

U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.

Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem:

Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Interakce se substráty CYP3A4:

Dexamethason

Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg při léčbě dexamethasonem (1. den 20 mg, poté od 2. do 4. dne 8 mg dvakrát denně) významně zvýšilo expozici dexamethasonu úměrně času a dávce. Při souběžném podání netupitantu 300 mg se plochy pod křivkou koncentrací v čase AUC_0-24 (1. den), AUC_24-36 (2. den) a AUC_84-J08 a AUC_84-K) (4. den) dexamethasonu zvýšily 2,4násobně. Farmakokinetický profil netupitantu při podání v kombinaci s dexamethasonem zůstal nezměněný.

Proto je třeba při souběžném podávání s přípravkem Akynzeo snížit perorální dávku dexamethasonu přibližně o 50 % (viz bod 4.2).

Chemoterapeutické léčivé přípravky (docetaxel, etoposid, cyklofosfamid)

Při souběžném podání přípravku Akynzeo byla expozice docetaxelu zvýšená o 37 % a expozice etoposidu o 21 %. Při souběžném podání s netupitantem nebyl u cyklofosfamidu pozorován žádný konzistentní účinek.

Perorální antikoncepce

Přípravek Akynzeo neměl při souběžném podání jedné perorální dávky ethinylestradiolu 60 ^g a levonorgestrelu 300 ^g žádný významný vliv na AUC ethinylestradiolu a AUC levonorgestrelu zvýšil 1,4násobně; klinické účinky na účinnost hormonální antikoncepce jsou nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny farmakokinetiky netupitantu a palonosetronu.

Erythromycin a midazolam

Při souběžném podání netupitantu byla expozice erythromycinu zvýšená přibližně 1,3násobně a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném podávání midazolamu ani erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu) je třeba zohlednit při souběžném podávání těchto léčivých látek a přípravku Akynzeo.

Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI a SNRI)

Po souběžném podání antagonistů 5-HT₃ receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo

Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit plazmatickou koncentraci netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) přistupovat s opatrností a souběžnému podání se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem) je třeba se vyhnout.

Účinek ketokonazolu a rifampicinu

Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s přípravkem Akynzeo zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou koncentraci (C_max) 1,3násobně v porovnání s podáním přípravku Akynzeo samotným. Souběžné podání s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.

Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně s přípravkem Akynzeo samotným snížilo AUC netupitantu 5,2násobně a C_max 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) přistupovat s opatrností a souběžnému podání se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem) je třeba se vyhnout.

Další interakce

Interakce přípravku Akynzeo s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp, jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání netupitantu 8. den v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice digoxinu.

Inhibice efluxního transportu prostřednictvím BCRP a glukuronidace pomocí izoenzymu UGT2B7 netupitantem a jeho metabolity je nepravděpodobná, a pokud nastane, je zřídka klinicky relevantní.

Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant inhibuje UGT2B7; význam takového účinku v klinických podmínkách není stanoven. Při kombinaci netupitantu s perorálně podávaným substrátem tohoto enzymu (např. zidovudinem, kyselinou valproovou, morfinem) se doporučuje postupovat s opatrností.

Údaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.

Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco jeho C_max se zvýšila 1,09krát [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být výraznější, a tedy klinicky relevantnější, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku nesmí být těhotné ani nesmí otěhotnět během léčby přípravkem Akynzeo. U všech žen před menopauzou je nutné před léčbou provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby tímto léčivým přípravkem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Netupitant

Údaje o podávání netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu bezpečnosti (viz bod 5.3).

Palonosetron

Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o reprodukční toxicitě u zvířat nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky palonosetronu (viz bod 5.3).

Přípravek Akynzeo je v těhotenství kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka.

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Akynzeo se během kojení nemá podávat.

Kojení má být během léčby přípravkem Akynzeo a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přerušeno.

Fertilita

Netupitant

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.

Palonosetron

Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Akynzeo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož může navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě přípravkem Akynzeo byly bolest hlavy (3,6 %), zácpa (3,0 %) a únava (1,2 %). Žádné z těchto příhod nebyly závažné.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnostní profil přípravku Akynzeo byl hodnocen u 1169 pacientů s nádorem, kteří podstoupili nejméně jeden cyklus vysoce emetogenní nebo středně emetogenní protinádorové chemoterapie ve třech dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou. Nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí po podání přípravku Akynzeo než po perorálním podání 0,5 mg palonosetronu samotného jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence databáze MedDRA.

Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace:

velmi časté (> 1/10),

časté (> 1/100 až < 1/10),

méně časté (> 1/1000 až < 1/100),

vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000),

velmi vzácné (< 1/10 000),

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů

Třída orgánového systému	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky	Vzácné nežádoucí účinky
Infekce a infestace			Cystitida
Poruchy krve a lymfatického systému		Neutropenie	Leukopenie
		Leukocytóza	Lymfocytóza
Poruchy metabolismu a výživy		Snížená chuť k jídlu	Hypokalemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie	Akutní psychóza
			Změněná nálada
			Porucha spánku
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Závrať	Hypoestezie
Poruchy oka			Konjunktivitida
			Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Srdeční poruchy		Atrioventrikulární blokáda prvního stupně	Arytmie
		Kardiomyopatie	Atrioventrikulární blokáda druhého stupně
		Porucha vedení vzruchu	Raménková blokáda
			Vady mitrální chlopně
			Ischemie myokardu
			Komorové extrasystoly
Cévní poruchy		Hypertenze	Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Škytavka
Gastrointestinální poruchy	Zácpa	Bolest břicha	Dysfagie
		Průjem	Povleklý jazyk
		Dyspepsie
		Flatulence
		Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Alopecie
		Kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava	Astenie	Pocit horka
			Nekardiální bolest na hrudi
			Neobvyklá chuť přípravku
Vyšetření		Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz	Zvýšená hodnota bilirubinu v krvi
		Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi	Zvýšená hodnota MB izoenzymu kreatinfosfokinázy v krvi
		Zvýšená hladina kreatininu v krvi	Deprese ST úseku na elektrokardiogramu
		Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu	Změny ST-T úseku na elektrokardiogramu
			Zvýšená hodnota troponinu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace, protože četnost jejich výskytu byla obdobná jako při perorálním podávání palonosetronu samotného. Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka, dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje přípravku Akynzeo. Všechny tyto účinky byly méně časté.

Po intravenózním podání palonosetronu po jeho uvedení na trh byly hlášeny velmi vzácné případy anafylaxe, anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

O léčbě v případě předávkování přípravkem Akynzeo nej sou dostupné žádné specifické informace. Podání netupitantu v dávkách až 600 mg a palonosetronu v dávkách až 6 mg v klinických studiích bylo bez jakýchkoli bezpečnostních rizik. V případě předávkování je třeba ukončit léčbu tímto přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu a monitorovat pacienta.

Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT₃ receptorů; ATC kód: A04AA55

Mechanismus účinku

Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1 (NKj).

Palonosetron je antagonistou 5-HT₃ receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva. Serotonin poté aktivuje 5-HT₃ receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech, a spouští zvracivý reflex.

Oddálená emeze souvisela s aktivací tachykininových NK receptorů (značně distribuovaných v centrálním a periferním nervovém systému) prostřednictvím substance P. Jak prokázaly in vitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.

Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NK receptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po podání 300 mg netupitantu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a oddálené nauzei a zvracení, které jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.

Studie vysoce emetogenní chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC)

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m²). Účinnost přípravku Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku (300 mg netupitantu a 0,5 mg palonosetronu) a u 136 pacientů, kteří dostali perorální dávku 0,5 mg palonosetronu samotného.

Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou znázorněny v následující tabulce.

Režim perorální antiemetické léčby - studie HEC

Léčebný režim	1. den	2. až 4. den
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg	Dexamethason 8 mg jednou denně
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg	Dexamethason 8 mg dvakrát denně

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost úplné odpovědi (complete response -CR), která byla definována jako žádná emetická epizoda, žádná záchranná medikace, do 120 hodin (fáze celkem) po zahájení podávání vysoce emetogenní chemoterapie.

Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v následující tabulce.

Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle léčebných skupin a fází

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg
	N = 135	N = 136
	%	%	Hodnota p
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
Fáze celkem§	89,6	76,5	0,004
Hlavní sekundární cílové parametry
Úplná odpověď
Akutní fáze*	98,5	89,7	0,007
Pozdní fáze*	90,4	80,1	0,018
Žádná emeze
Akutní fáze	98,5	89,7	0,007

	Akynzeo N = 135 %	Palonosetron 0,5 mg N = 136 %	Hodnota p
Pozdní fáze	91,9	80,1	0,006
Fáze celkem	91,1	76,5	0,001
Žádná významná nauzea
Akutní fáze	98,5	93,4	0,050
Pozdní fáze	90,4	80,9	0,004
Fáze celkem	89,6	79,4	0,021

* Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou. ^Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou. §Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.

Studie středně emetogenní chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC)

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního pevného nádoru antracyklinem a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.

Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.

Režim perorální antiemetické léčby - studie MEC

Léčebný režim	1. den	2. až 3. den
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg	Žádná antiemetická léčba
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg	Žádná antiemetická léčba

Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly, v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů (přípravek Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725).

Z celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů (98,8 %) a 1286 pacientů; (88,4 %) pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů (62,3 %) dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů. Celkem 724 pacientů (99,9 %) bylo léčeno cyklofosfamidem. Všichni pacienti byli dále léčeni buď doxorubicinem (68,0 %), nebo epirubicinem (32,0 %).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost CR v pozdní fázi, 25-120 hodin po zahájení podávání chemoterapie.

Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v následující tabulce.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Akynzeo u všech podskupin pediatrické populace v prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Netupitant

Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost u lidí je vyšší než 60 %.

Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu prvotní absorpce a dosahovaly hodnot C_max přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do 300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech C_max a AUC.

U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka netupitantu 300 mg, byla hodnota C_max netupitantu 486 ± 268 ng/ml (střední hodnota ± směrodatná odchylka [SD]) s mediánem doby do maximální koncentrace (T_max) 5,25 hodiny; hodnota AUC byla 15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů; C_max byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.

Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC₀-<X) netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cm_ax 1,2násobně.

Palonosetron

Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly střední hodnoty C_max a AUC₀-<X) palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce v rozsahu dávky 3,0-80 ^g/kg.

U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg, byla hodnota C_max 0,81 ± 1,66 ng/ml (střední hodnota ± SD) s dobou do dosažení maximální koncentrace (T_max) 5,1 ± 1,7 hodiny. U subjektů ženského pohlaví (n = 18) byla střední hodnota AUC o 35 % vyšší a střední hodnota C_max o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví (n = 18). U 12 pacientů s nádorem, kterým byla podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg jednu hodinu před chemoterapií, byla hodnota C_max 0,93 ± 0,34 ng/ml a T_max 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.

Distribuce

Netupitant

Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu charakterizována dvoukompartmentovým modelem s vypočteným mediánem systémové clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu (486 l). Vazba netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je > 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na plazmatické bílkoviny z > 97 %.

Palonosetron

Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Netupitant

Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a více byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity (desmethyl derivát, M1; N-oxid derivát, M2; OH-methyl derivát, M3). In vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky netupitantu 300 mg se střední poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí 24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle metabolizován. Střední hodnoty C_max výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro M2 a 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce (14 %), zatímco hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.

Palonosetron

Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT₃ receptorů. In vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2D6 a v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.

Eliminace

Netupitant

Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo je netupitant z organismu eliminován multiexponenciálním způsobem se zdánlivým středním eliminačním poločasem u pacientů s nádorem 88 hodin.

Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou. Střední frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než 1 %; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici. Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu byla zjištěna v moči a ve stolici 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami je dokončena do 29.-30. dne po podání dávky.

Palonosetron

Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas (ť/2) palonosetronu u zdravých subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin (střední hodnota ± SD) a t/ u pacientů s nádorem byl 48 ± 19 hodin. Po intravenózním podání jednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg (střední hodnota ± SD) a renální clearance byla 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater

Netupitant

Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s mírnou (n = 8), středně těžkou (n = 8) a těžkou (n = 2) poruchou funkce jater v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu (C_max, AUC_0-t a AUC_0-X)) v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty byla u subjektů s mírnou poruchou funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) jsou omezené.

Palonosetron

Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a střední systémová expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to důvodem pro snížení dávky.

Porucha funkce ledvin

Netupitant

Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.

Palonosetron

Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně v expozici palonosetronu.

Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy dávkování.

Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Palonosetron

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Neklinické studie naznačují, že palonosetron (pouze ve velmi vysokých koncentracích) může blokovat iontové kanály podílející se na ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání akčního potenciálu. Degenerace semenotvorného epitelu spojená s palonosetronem byla pozorována po studii toxicity s opakovanými perorálními dávkami u potkanů trvající jeden měsíc. Studie na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O průchodu přes placentu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 4.6). Palonosetron není mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu (jedna dávka vedoucí nejméně k 15násobku terapeutické expozice u člověka) podávané denně po dobu dvou let způsobily zvýšenou četnost výskytu nádorů jater, endokrinních novotvarů (ve štítné žláze, hypofýze, slinivce břišní, dřeni nadledvin) a kožních nádorů u potkanů, nikoli však u myší. Základní mechanismy nejsou plně objasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že tento léčivý přípravek je určen k jednorázové aplikaci u člověka, nepovažují se tyto nálezy za relevantní pro klinické použití.

Netupitant a kombinace s palonosetronem

Účinky v neklinických farmakologických studiích bezpečnosti a toxicity po jednorázovém a opakovaném podání byly pozorovány pouze po expozicích převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Fosfolipidóza (pěnové makrofágy) byla pozorována u potkanů a psů po opakovaném podání netupitantu. Účinky byly reverzibilní nebo částečně reverzibilní po období rekonvalescence. Významnost těchto zjištění pro člověka není známa.

Neklinické studie naznačují, že netupitant a jeho metabolity a kombinace s palonosetronem (pouze ve velmi vysokých koncentracích) mohou blokovat iontové kanály podílející se na ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání akčního potenciálu. Reprodukční studie netupitantu na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu, porod nebo postnatální vývoj. Zvýšená incidence abnormalit polohy končetin a tlapek plodu, srůstu sterna a ageneze přídatného laloku plic byla pozorována po každodenním podávání netupitantu králíkům v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších během období organogeneze. V pilotní studii zjišťující rozmezí dávek u králíků byly u čtyř plodů z jednoho vrhu ze skupiny s dávkou 30 mg/kg/den pozorovány rozštěp patra, mikroftalmie a afakie. Relevance těchto zjištění pro člověka není známa. O průchodu přes placentu a laktaci nejsou k dispozici žádné údaje ze studií netupitantu na zvířatech. Netupitant není mutagenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tvrdé tobolky:

Tablety netupitantu

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sacharosa-laurát

Povidon K-30

Sodná sůl kroskarmelosy

Koloidní hydratovaný oxid křemičitý

Natrium-stearyl-fumarát

Magnesium-stearát

Měkká tobolka palonosetronu Obsah tobolky

Glycerol-monooktanodekanoát (typ I) Glycerol

Polyglycerol-oleát Čištěná voda

Butylhydroxyanisol (E320)

Obal tobolky

Želatina

Glycerol

Sorbitol

1,4 sorbitan

Oxid titaničitý (E171)

Obal tvrdé tobolky:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Barva na potisk:

Šelak (částečně esterifikovaný)

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol (E1520)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Alu/alu blistr obsahující jednu tvrdou tobolku.

Velikost balení: jedna tobolka.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1001/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.května 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown,

Mulhuddart Dublin 15 Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg tvrdé tobolky

netupitantum/palonosetronum

▼ Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Akynzeo užívat

3.    Jak se přípravek Akynzeo užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Akynzeo uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá

Co je přípravek Akynzeo

Přípravek Akynzeo obsahuje dva léky („léčivé látky“), které se nazývají:

•    netupitant,

•    palonosetron.

K čemu se přípravek Akynzeo používá

Přípravek Akynzeo se používá k prevenci pocitu na zvracení nebo zvracení u dospělých pacientů s nádorovým onemocněním, kteří podstupují léčbu nádoru označovanou jako „chemoterapie“.

Jak přípravek Akynzeo působí

Chemoterapeutické léky mohou způsobit, že tělo začne uvolňovat látky zvané serotonin a substance P. Tím stimulují centrum zvracení v mozku, což vede k pocitu na zvracení nebo zvracení. Léky obsažené v přípravku Akynzeo se přichytí k receptorům v nervovém systému, jejichž prostřednictvím serotonin a substance P působí: netupitant (antagonista NK receptorů) blokuje receptory pro substanci P a palonosetron (antagonista 5-HT₃ receptorů) blokuje určité receptory pro serotonin. Zablokováním působení substance P a serotoninu tímto způsobem pomáhá tento lék předcházet stimulování centra zvracení a následnému pocitu na zvracení.

•    j ste alergický(á) na netupitant nebo palonosetron nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před užitím tohoto přípravku se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,

•    jste těhotná.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Akynzeo se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

•    máte problémy s játry nebo ledvinami,

•    máte neprůchodná střeva nebo jste v minulosti měl(a) zácpu,

•    Vy nebo někdo z Vašich blízkých příbuzných někdy měl problémy se srdcem označované jako „prodloužení QT intervalu“,

•    máte jakékoli jiné problémy se srdcem,

•    Vám bylo sděleno, že trpíte nerovnováhou minerálů (jako jsou draslík a hořčík) v krvi, která nebyla upravena.

Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistý(á), poraďte se před užitím přípravku Akynzeo se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Děti a dospívající

Přípravek Akynzeo nemají užívat děti a dospívající mladší 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Akynzeo

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Především informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli z následujících léků:

•    léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako jsou fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram nebo escitalopram,

•    léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), jako jsou venlafaxin nebo duloxetin.

Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistý(á), poraďte se před užitím přípravku Akynzeo se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Také informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli z následujících léků, neboť může být nutné, aby Vám lékař upravil dávkování těchto dalších léků:

•    léky, které mohou způsobovat abnormální srdeční rytmus, jako jsou amiodaron, nikardipin, chinidin, moxifloxacin, haloperidol, chlorpromazin, kvetiapin, thioridazin nebo domperidon,

•    některé chemoterapeutické léky, jako j sou docetaxel nebo etoposid,

•    erythromycin - k léčbě bakteriálních infekcí,

•    midazolam - sedativum používané k léčbě úzkosti,

•    dexamethason - lze používat k léčbě pocitu na zvracení a zvracení,

•    ketokonazol - k léčbě Cushingova syndromu,

•    rifampicin - k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí.

Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistý(á), poraďte se před užitím přípravku Akynzeo se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Neužívejte přípravek Akynzeo, pokud jste těhotná nebo jste žena v reprodukčním věku, která nepoužívá antikoncepci.

Jestliže užíváte přípravek Akynzeo, nekojte, protože není známo, zda lék přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Po užití přípravku Akynzeo můžete pociťovat závratě nebo únavu. V takovém případě neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje a stroje.

Přípravek Akynzeo obsahuje sacharózu, sorbitol a může obsahovat stopové množství sóji.

Tento přípravek obsahuje sacharózu a sorbitol (typy cukrů). Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se s ním, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek může obsahovat stopové množství lecitinu, který pochází ze sóji. Jestliže jste alergický(á) na arašídy nebo sóju, ihned navštivte svého lékaře v případě, že zaznamenáte jakékoli známky alergické reakce. Tyto známky mohou zahrnovat kopřivku, kožní vyrážku, svědění, ztížené dýchání nebo polykání, otok úst, tváře, rtů, jazyka nebo otok v krku a někdy pokles krevního tlaku.

3. Jak se přípravek Akynzeo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Kolik přípravku se užívá

•    Doporučená dávka je jedna tobolka (jedna tobolka obsahuje 300 mg netupitantu a 0,5 palonosetronu).

•    Tobolku užijte přibližně 1 hodinu před zahájením cyklu chemoterapie.

•    Přípravek Akynzeo můžete užít s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Akynzeo se užívá před chemoterapií, aby se předešlo rozvoji zvracení a pocitu na zvracení. Přípravek Akynzeo neužívejte ve dnech po chemoterapii - pokud nemáte naplánovaný další cyklus chemoterapie.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Akynzeo, než jste měl(a)

Obvyklá dávka je 1 tobolka. Jestliže se domníváte, že jste možná užil(a) více přípravku, než jste měl(a), sdělte to ihned svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Akynzeo

Jestliže se domníváte, že jste zapomněl(a) užít svou dávku, sdělte to ihned svému lékaři.

Přípravek Akynzeo se užívá k prevenci pocitu na zvracení a zvracení v době, kdy podstupujete chemoterapii. Pokud nechcete přípravek Akynzeo užívat, poraďte se o tom se svým lékařem. Jestliže se rozhodnete přípravek Akynzeo (nebo jiný podobný lék) neužívat, budete po chemoterapii pravděpodobně mít pocit na zvracení a zvracet.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

T-W r    V r    Vil    i i V* 1

Závažné nežádoucí účinky

Přestaňte užívat přípravek Akynzeo a ihned informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte následující závažné nežádoucí účinky - je možné, že budete potřebovat bezodkladnou lékařskou péči:

Velmi vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 10 000

•    závažná alergická reakce - známky zahrnují kopřivku, kožní vyrážku, svědění, ztížené dýchání nebo polykání, otok úst, tváře, rtů, jazyka nebo otok v krku a někdy pokles krevního tlaku

Další nežádoucí účinky

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:

Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10

•    bolest hlavy

•    zácpa

•    pocit únavy

Méně časté: mohou postihnout až 1 osobu ze 100

•    vypadávání vlasů a chlupů

•    pocit slabosti

•    snížená chuť k j ídlu

•    vysoký krevní tlak

•    vystouplá, svědivá vyrážka na kůži (kopřivka)

•    problémy se srdečním svalem (kardiomyopatie)

•    pocit točení hlavy (vertigo), pocit závratí nebo potíže se spaním (insomnie)

•    žaludeční problémy, včetně nepříjemného pocitu v žaludku, pocitu na zvracení, bolesti, poruchy trávení, škytavky, větrů nebo průjmu

•    vysoké hladiny určitých enzymů, včetně krevních a jaterních enzymů (stanovují se v krevních testech)

•    vysoké hladiny kreatininu - které jsou měřítkem pro funkci ledvin (stanovuje se v krevních testech)

•    abnormální výsledky na EKG (elektrokardiogramu) - nazývané „prodloužení QT a PR intervalu" a "porucha vedení vzruchu"

•    nízké hladiny „neutrofilů“ - druhu bílých krvinek, které bojují s infekcemi (stanovují se v krevních testech)

•    vysoká hladina bílých krvinek (stanovuje se v krevních testech)

Vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 1000

•    bolest zad

•    pocit horka

•    problémy se    spánkem

•    nízký krevní    tlak

•    bolest na hrudi (nesouvisející se srdcem)

•    snížená citlivost, rozmazané vidění

•    náhlé nervové zhroucení, změna nálad

•    infekce a zánět močového měchýře (cystitida)

•    zánět spojivek (typ zánětu oka)

•    nízká hladina draslíku (stanovuje se v krevních testech)

•    změny (nebo poruchy) srdečního rytmu

•    porucha srdeční chlopně (vady mitrální chlopně)

•    povlak na jazyku, obtížné polykání, neobvyklá chuť po užití přípravku

•    snížený tok krve do srdečního svalu (ischemie myokardu)

•    vysoké hladiny kreatinfosfokinázy MB - což poukazuje na náhlé snížení toku krve do srdečního svalu (stanovuje se v krevních testech)

•    vysoké hladiny troponinu - což poukazuje na porušenou funkci srdečního svalu (stanovuje se v krevních testech)

•    vysoké hladiny barviva bilirubinu - což poukazuje na porušenou funkci jater (stanovuje se v krevních testech)

•    vysoká hladina „lymfocytů“ - typu bílých krvinek, které tělu pomáhají v boji s nemocemi (stanovuje se v krevních testech)

•    nízká hladina bílých krvinek (stanovuje se v krevních testech)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek Akynzeo uchovávat

•    Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

•    Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

•    Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

•    Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Akynzeo obsahuje

•    Léčivými látkami jsou palonosetron a netupitant. Jedna tobolka obsahuje tři tablety (300 mg netupitantu) a jednu měkkou tobolku (hydrochlorid-palonosetron odpovídající 0,5 miligramu palonosetronu).

•    Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa (E460), sacharóza-laurát, povidon K-30, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní hydratovaný oxid křemičitý, natrium-stearyl-fumarát, magnesium-stearát, glycerol-monooktanodekanoát (typ I), glycerol, polyglycerol-oleát, čištěná voda, butylhydroxyanisol (E320), želatina, sorbitol, 1,4 sorbitan, oxid titaničitý (E171), šelak (částečně esterifikovaný), žlutý, červený a černý oxid železitý (E172), propylenglykol (E1520).

Tento přípravek obsahuje sacharózu, sorbitol a může obsahovat sóju - více informací viz bod 2. Jak přípravek Akynzeo vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdé tobolky jsou neprůhledné s bílým tělem a víčkem karamelové barvy. Na těle tobolky vytištěno označení „HE1“. Balení obsahuje 1 tobolku v hliníkovém blistru.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

31