Aggrenox
sp.zn. sukls21288/2010 a sp.zn. sukls49488/2012, sukls80627/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AGGRENOX
200 mg/25 mg, tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním obsahuje dipyridamolum 200 mg a acidum acetylsalicylicum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním obsahuje 53 mg monohydrátu laktózy a 11,32 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním
Popis: Tvrdé neprůhledné želatinové tobolky s řízeným uvolňováním, vrchní část je hnědo-červená, spodní část je barvy slonoviny. Obsahují jednu bílou obalenou tabletu a žluté pelety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
AGGRENOX je určen ke snížení rizika cévních ischemických mozkových příhod (CMP) u pacientů, kteří již prodělali tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu, způsobenou trombózou.
Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je jedna tobolka dvakrát denně, obvykle jedna ráno a jedna večer spolu s jídlem nebo i bez jídla.
Alternativní způsob podávání v případě nesnesitelných bolestí hlavy
V případě, že se na počátku léčby objeví nesnesitelné bolesti hlavy, přejděte k podávání jedné tobolky večer před spaním spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové ráno. Vzhledem k tomu, že o tomto způsobu podávání neexistují žádné údaje, a dále vzhledem k tomu, že bolesti hlavy se s pokračující léčbou zmenšují, měl by se pacient co nejdříve vrátit k běžnému podávání, a to obvykle během jednoho týdne (viz bod 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
Přípravek AGGRENOX se nedoporučuje podávat dětem (viz bod 4.4).
Způsob podání
Tobolky se polykají celé, bez rozkousání, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na salicyláty.
• Aktivní gastroduodenální vřed, krvácivé projevy
• Třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6)
Používání přípravku je kontraindikováno v případě vzácných vrozených onemocnění metabolismu, která vedou k nesnášenlivosti některých složek přípravku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Poruchy krvácení
Vzhledem k riziku krvácení by měl být AGGRENOX, stejně jako jiné blokátory krevních destiček, podáván opatrně u pacientů, u kterých je riziko krvácení zvýšené. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o výskyt jakýchkoliv známek krvácení, a to včetně krvácení okultního (viz bod 4.5).
Opatrnosti je třeba u pacientů užívajících současně přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, jako jsou antikoagulancia, antiagregancia (látky ovlivňující krevní destičky), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) nebo anagrelid (viz bod 4.5).
Kardiovaskulární poruchy
Mezi účinky dipyridamolu patří i jeho vazodilatační účinek. Proto musí být dipyridamol podáván se zvýšenou opatrností u pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen včetně nestabilní anginy pectoris či po nedávném infarktu myokardu, u pacientů s obstrukcí odtoku krve z levé srdeční komory nebo s hemodynamickou nestabilitou (např. při dekompenzovaném srdečním selhávání).
Dávka kyseliny acetylsalicylové v přípravku AGGRENOX nebyla zkoumána v sekundární prevenci infarktu myokardu.
Myastenia gravis
U pacientů s onemocněním myastenia gravis může být nutná úprava terapie tohoto onemocnění po změně v dávkování dipyridamolu (viz bod 4.5).
Poruchy žlučových cest
Je hlášen malý počet případů, kdy bylo prokázáno, že nekonjugovaný dipyridamol byl v různém rozsahu včleněn do žlučových kamenů (až 70 % suché hmotnosti kamene). Jednalo se o starší pacienty, kteří jevili známky ascendentní cholangitidy a byli perorálním dipyridamolem léčeni několik let. Neexistuje žádný důkaz, že by dipyridamol byl spouštěcím faktorem tvorby žlučových kamenů u těchto pacientů. Je možné, že mechanismem odpovědným za přítomnost dipyridamolu ve žlučových kamenech je bakteriální deglukuronidace konjugovaného dipyridamolu ve žluči.
Bolest hlavy a bolest hlavy podobná migréně
Bolest hlavy či bolest hlavy podobná migréně, které se mohou vyskytovat zvláště na začátku léčby přípravkem AGGRENOX, nesmí být léčeny analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylové (viz bod 4.2).
Hypersenzitivita
Opatrnosti je třeba též u pacientů s přecitlivělostí na další nesteroidní protizánětlivá léčiva.
Upozornění pro kyselinu acetylsalicylovou
Vzhledem k tomu, že složkou přípravku je kyselina acetylsalicylová, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při podávání přípravku AGGRENOX u pacientů s astmatem, alergickou rhinitidou, nosními polypy, u pacientů
s chronickými nebo opakovanými gastroduodenálními obtížemi, při poruše funkce ledvin či jater (viz bod 5.2) a u deficitu glukózo-6-fosfát dehydrogenázy.
Upozornění pro pomocné látky
Jedna tobolka obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy, to znamená 106 mg laktózy a 22,6 mg sacharózy v maximální doporučené denní dávce. Pacienti s vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy a/nebo galaktózy, např. galaktosémií, nesmí tento lék užívat.
Riziko u zvláštních populací
Děti a dospívající
Podávání přípravku AGGRENOX se u dětí nedoporučuje.
U dětí existuje možná souvislost mezi podáváním kyseliny acetylsalicylové a vznikem Reyeova syndromu.
Z tohoto důvodu AGGRENOX nesmí být podáván dětem a mladistvým s horečnatým onemocněním nebo při virových infekcích provázených horečkou nebo bez ní, a to díky riziku vzniku Reyeova syndromu. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které postihuje mozek a játra, a může mít smrtelný průběh.
Vzájemné působení s laboratorními testy nebo jinými diagnostickými opatřeními
Zátěžové testování s intravenózněpodávaným dipyridamolem
Klinické zkušenosti ukazují, že pacienti léčení perorálně podávaným dipyridamolem, kteří rovněž vyžadují farmakologické zátěžové testování intravenózním dipyridamolem, by měli přestat užívat perorálně léky, které obsahují dipyridamol, 24 hodin před léčbou intravenózním dipyridamolem. Perorální příjem dipyridamolu 24 hodin před zátěžovým testováním intravenózním dipyridamolem může ovlivnit citlivost testu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
NSA/kortikosteroidy/alkohol
Gastrointestinální nežádoucí účinky se zhoršují, pokud je kyselina acetylsalicylová podávána současně s NSA, kortikosteroidy nebo při chronickém užívání alkoholu.
Současné podávání ibuprofenu, nikoliv však dalších NSA nebo paracetamolu, může u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem omezit příznivé kardiovaskulární účinky acetylsalicylové kyseliny.
Léčivé přípravky ovlivňující koagulaci
Pokud je dipyridamol užíván v kombinaci s některými látkami ovlivňuj ícími srážlivost krve, j ako j sou antikoagulancia a látky ovlivňující funkci krevních destiček, je nutné sledovat bezpečnost takové léčby.
Acetylsalicylová kyselina může zesilovat účinek antikoagulancií, antiagregancií, inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) nebo anagrelidu, což vede ke zvýšení rizika krvácení.
Přidání dipyridamolu ke kyselině acetylsalicylové nezvyšuje výskyt krvácivých příhod.
Pokud byl dipyridamol podáván současně s warfarinem, nebyla frekvence ani závažnost krvácení vyšší ve srovnání s podáváním samotného warfarinu.
Antikonvulziva
Kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinek kyseliny valproové a fenytoinu, což může vést ke zvýšení rizika nežádoucích účinků.
Adenosin
Dipyridamol zvyšuje plazmatické hladiny a kardiovaskulární účinky adenosinu. Proto, pokud je podání adenosinu nezbytné, je třeba zvážit úpravu jeho dávkování.
Antihypertenziva
Dipyridamol může zvýšit hypotenzivní účinek léků snižujících krevní tlak.
Inhibitory cholinesterázy
Dipyridamol může snižovat anticholinesterázový účinek léků ze skupiny inhibitorů cholinesterázy, čímž může potenciálně vést ke zhoršení projevů onemocnění myastenia gravis (viz bod 4.4).
Hypoglykemika/methotrexát
Toxicita methotrexátu a účinek léků snižujících glykemii mohou být při současném podávání acetylsalicylové kyseliny zvýšeny.
Spironolakton/urikosurika
Acetylsalicylová kyselina může snížit natriuretický účinek spironolaktonu a může snižovat účinek urikosurických léků (např. probenecidu, sulfinpyrazonu).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotentví
Není dostatek údajů o bezpečnosti podávání dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách u žen v průběhu těhotenství. Předklinické studie neprokázaly žádná rizika (viz bod 5.3)
AGGRENOX smí být v prvním a druhém trimestru těhotenství podáván jen pokud potenciální přínos pro matku převáží možná rizika pro plod.
AGGRENOX je kontraindikován v průběhu třetího trimestru těhotenství.
Laktace
Dipyridamol a salicyláty jsou vylučovány do mateřského mléka (viz bod 5.2 a 5.3).
AGGRENOX smí být podáván kojícím ženám, jen pokud potenciální přínos pro matku převáží možná rizika pro novorozence.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka. V předklinických studiích s dipyridamolem nebo kyselinou acetylsalicylovou nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Pacienti by měli být upozorněni, že z klinických studií byly hlášeny příznaky jako závratě nebo stavy zmatenosti. Proto je při řízení motorových vozidel a obsluze strojů třeba opatrnost. Pokud pacient pocítí výše uvedené příznaky, nesmí řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Dvě rozsáhlé studie (ESPS-2, PRoFESS) u celkem 26 934 pacientů (z toho 11 831 pacientů s přípravkem AGGRENOX) byly použity pro definování bezpečnostního profilu přípravku AGGRENOX.
Tyto údaje byly doplněny zkušenostmi s přípravkem AGGRENOX z běžné lékařské praxe.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, závratě a gastrointestinální příhody, jako je dyspepsie, průjem, nevolnost a bolest břicha. Nejvýznamnější závažné nežádoucí účinky spojené s přípravkem AGGRENOX byly krvácivé příhody.
Tabulka nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání přípravku AGGRENOX ve studii ESPS-2 a PRoFESS a ze spontánních hlášení:
Vyjadřování frekvence podle MedDRA:
velmi časté > 1/10;
časté > 1/100 až < 1/10;
méně časté > 1/1 000 až < 1/100;
vzácné >1/10 000 až < 1/1 000;
velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anémie
Vzácné: Trombocytopenie, anémie z nedostatku železa (v důsledku okultního gastrointestinálního
krvácení)
Není známo: Diseminovaná intravaskulární koagulace2, koagulopatie2
Poruchy imunitního systému
Časté: Hypersenzitivní reakce (zahrnující kožní vyrážku, kopřivku, závažný bronchospasmus a
angioedém)
Není známo: Anafylaktické reakce2 (zejména u pacientů s astmatem)
Poruchy metabolismu a výživy
2 2 2 2 2 Není známo: Hypoglykémie (děti) , hyperglykémie , žízeň , dehydratace , hyperkalémie , metabolická
acidóza2, respirační alkalóza2
Psychiatrické poruchy
Není známo: Stav zmatenosti2
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolesti hlavy, závrať
Časté: Intrakraniální krvácení, bolesti hlavy podobné migréně (zvláště na začátku léčby)
Není známo: Agitovanost2, otok mozku2, letargie2, křeče2
Poruchy oka
Méně časté: Oční krvácení (nitrooční krvácení)
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo: Tinnitus2, hluchota2
Srdeční poruchy
Časté: Zhoršení příznaků ischemické choroby srdeční, synkopa
Méně časté: Tachykardie
Cévní poruchy
Méně časté: Hypotenze, návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Epistaxe
Není známo:
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Dyspepsie, průjem, nevolnost, bolesti břicha
Časté: Zvracení, gastrointestinální krvácení
Méně časté: Žaludeční vřed, duodenální vřed
Vzácné: Erozivní gastritida
Není známo: Perforující žaludeční vřed , perforující duodenální vřed , meléna , hemateméza , pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest x 2
Není známo: Bylo prokázáno, že dipyridamol je ukládán do žlučových kamenů , hepatitida , Reyův
syndrom
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Kožní krvácení (zahrnující zhmoždění, ekchymózy a hematomy), multiformní exsudativní
erytém .
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Myalgie 2
Není známo: Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Selhání ledvin , intersticiální nefritída , nekróza renální papily , proteinurie
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a^erinatálním obdobjm 2
Není známo: Prodloužené těhotenství prodloužený porod , zpomalení růstu plodu , porod mrtvého plodu2,
krvácení během těhotenství2, poporodní krvácení2
Celkové poruchy a reakce v2místě aplikace Není známo: Horečka , hypotermie
Vyšetření 2
Není známo: Prodloužení doby krvácení, abnormální jaterní testy , zvýšení hladiny kyseliny močové
v krvi (může vést k záchvatům dny) , prodloužení protrombinového času
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo: Krvácení během operace; krvácení po výkonech
zažívacího traktu.
V kontrolované studii ESPS-2 bylo léčeno 1650 pacientů ve skupině s přípravkem AGGRENOX (100 %) a 1649 ve skupině s placebem (100 %). Průměrná doba trvání léčby byla 1,4 roku. Celkový výskyt krvácení byl
8,7 % ve skupině s přípravkem AGGRENOX a 4,5 % ve skupině s placebem. Výskyt závažného krvácení byl 1,6 % respektive 0,4 %. Výskyt intrakraniálního krvácení byl 0,6 % respektive 0,4 % , zatímco výskyt gastrointestinálního krvácení byl 4,3 % respektive 2,6 %.
Ve studii PRoFESS, celkem 10 055 pacientů bylo léčeno ve skupině s přípravkem AGGRENOX (100 %). Průměrná doba trvání léčby byla 1,9 roku. Celkový výskyt krvácení byl 5,3 %. Výskyt závažného krvácení byl
3,3 %. Výskyt intrakraniálního krvácení byl 1,2 % (včetně intraokulárního krvácení (0,2 %), přičemž výskyt gastrointestinálního krvácení byl 1,9 %.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Vzhledem k poměru dávky dipyridamolu ke kyselině acetylsalicylové je pravděpodobné, že při předávkování budou převládat příznaky plynoucí z působení dipyridamolu.
Zkušenosti s předávkováním dipyridamolem jsou pro nízký počet pozorovaných případů omezené. Lze očekávat příznaky jako pocity tepla, návaly tepla, pocení, neklid, pocity slabosti, závrať a obtíže typu anginy pectoris. Může dojít k poklesu krevního tlaku a tachykardii.
Příznakem a projevem mírného předávkování kyselinou acetylsalicylovou jsou hyperventilace, tinnitus, nauzea, zvracení, poruchy vidění a sluchu, závratě a stavy zmatenosti.
Závratě a tinnitus mohou být příznakem předávkování zejména u starších pacientů.
Terapie
Je doporučena symptomatická terapie. Je vhodné provést výplach žaludku. Hemodynamické účinky vznikající při předávkování dipyridamolem mohou být sníženy podáním derivátů xantinu (např. aminofylinu). Není pravděpodobné, že by byl dipyridamol účinně odstraňován eliminačními metodami, protože má vysoký tkáňový distribuční objem a je přednostně vylučován játry.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, kombinace ATC kód: B01AC30
Mechanismus účinku
Antitrombotický účinek kombinace kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu je založen na různých biochemických mechanismech.
Kyselina acetylsalicylová ireverzibilně inaktivuje enzym cyklooxygenázu v krevních destičkách, čímž zabraňuje produkci tromboxanu A2, který je mocným stimulátorem agregace destiček a vazokonstrikce.
Dipyridamol inhibuje vychytávání adenosinu v erytrocytech, krevních destičkách a endoteliálních buňkách za podmínek in vivo i in vitro. Inhibice dosahuje v maximu přibližně 80 % a její intenzita je při terapeutických koncentracích (0,5 - 2,0 ^g/ml) závislá na podané dávce. Následně dochází lokálně ke zvýšení koncentrace adenosinu, který působí na A2 receptor trombocytů, čímž stimuluje destičkovou adenylátcyklázu, a tak zvyšuje hladinu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v trombocytech.
Tím je agregace destiček na různé podněty jako destičkový faktor (PAF), kolagen a adenosin-difosfát (ADP) inhibována. Snížení agregace krevních destiček snižuje jejich konzumpci k normálním hodnotám. Navíc má adenosin vazodilatační účinky, což je jeden z mechanismů, kterým dipyridamol vyvolává vazodilataci.
Bylo prokázáno, že dipyridamol u pacientů po mozkové příhodě snižuje hustotu protrombotických povrchových proteinů (PAR-1: receptor pro trombin) na krevních destičkách, stejně jako snižuje hladinu C-reaktivního proteinu (CRP) a von Willebrandova faktoru (vWF). Výzkum in vitro ukázal, že dipyridamol selektivně inhibuje prozánětlivé cytokiny (MCP-1 a MMP-9), které vznikají ve vzájemné interakci mezi trombocyty a monocyty.
Farmakodynamika
Dipyridamol inhibuje v různých tkáních fosfodiesterázu (PDE).Zatímco je inhibice cAMP-PDE slabá, terapeutické hladiny dipyridamolu inhibují cyklický guanosinmonofosfát-PDE (cGMP-PDE), čímž zesilují zvýšení cGMP produkované EDRF (endoteliální uvolňující faktor, identický s oxidem dusnatým (NO)).
Dipyridamol zvyšuje výdej tkáňového aktivátoru plasminogenu z endoteliálních buněk mikrovaskulatury a bylo prokázáno, že v závislosti na dávce zesiluje antitrombotické vlastnosti endoteliálních buněk, pokud jde o vznik trombu na přilehlé subendoteliální matrix. Dipyridamol je mocný inhibitor oxy- a peroxy-radikálů.
Dipyridamol dále stimuluje biosyntézu a uvolňování prostacyklinu z endotelu.
Dipyridamol snižuje trombogenicitu subendoteliálních struktur zvýšením koncentrace ochranného mediátoru 13-HODE (13-hydroxyoktadekadienová kyselina).
Zatímco acetylsalicylová kyselina inhibuje jen agregaci krevních destiček, dipyridamol navíc inhibuje aktivaci krevních destiček a jejich adhezi. Proto lze očekávat dodatečný přínos při podávání kombinace obou léků.
Klinické studie
AGGRENOX byl zkoumán ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii trvající 24 měsíců s názvem European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2), které se zúčastnilo 6 602 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA), které vznikly během tří měsíců před vstupem do studie. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin: AGGRENOX (ASA/dipyridamol s prodlouženým uvolňováním) 25 mg/200 mg; dipyridamol s prodlouženým uvolňováním (ER-DP) 200 mg samotný; ASA 25 mg samotný; nebo placebo. Pacienti dostávali jednu tobolku dvakrát denně (ráno a večer). Hodnocení účinnosti zahrnovalo analýzy mozkových příhod (fatální nebo nefatální) a úmrtí (ze všech příčin), jak bylo potvrzeno zaslepenou skupinou hodnocení morbidity a mortality. Ve studii ESPS-2 AGGRENOX snížil riziko mozkové příhody o 23,1 % ve srovnání se samotnou ASA v dávce 50 mg/den (p = 0,006) a snížil riziko mozkové příhody o 24,7 % ve srovnání se samotným dipyridamolem s prodlouženým uvolňováním v dávce 400 mg/den (p = 0,002). AGGRENOX snížil riziko mozkové příhody o 37 % ve srovnání s placebem
(p < 0,001).
Výsledky studie ESPS-2 jsou podporovány studií ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), která zkoumala kombinovanou léčbu dipyridamolem v dávce 400 mg denně (83 % pacientů bylo léčeno formou dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním) a ASA v dávce 30-325 mg denně. Celkem 2 739 pacientů po ischemické mozkové příhodě tepenného původu bylo zapojeno do ramene se samotnou ASA (n = 1,376) a do ramene s kombinací ASA plus dipyridamol (n = 1,363). Primární cíl se skládal z úmrtí ze všech cévních příčin, nefatálních mozkových příhod, nefatálních infarktů myokardu (MI), nebo významné krvácivé komplikace. Pacienti ve skupině ASA plus dipyridamol vykazovali o 20 % nižší riziko (p < 0,05) pokud jde o primární složený cíl ve srovnání s pacienty ve skupině se samotnou ASA (12,7 % proti
15,7 %; poměr rizika 0,80, 95% CI 0,66-0,98).
Studie PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, double-dummy, aktivně a placebem kontrolovaná, s faktoriálem 2x2 a paralelním uspořádáním skupin. Srovnávala přípravek AGGRENOX s klopidogrelem a s telmisartanem s odpovídajícím placebem při prevenci mozkových příhod u pacientů, kteří již prodělali ischemickou mozkovou příhodu z jiné než kardioembolické příčiny. Celkem 20 332 pacientů bylo randomizováno k užívání přípravku AGGRENOX (n = 10 181) nebo k užívání klopidogrelu (n = 10 151), přičemž oba přípravky byly podávány na pozadí standardní léčby. Primárním cílem byl čas do první recidivy mozkové příhody jakéhokoliv typu.
Výskyt primárního cíle byl podobný v obou léčebných skupinách (9,0 % pro AGGRENOX oproti 8,8 % pro klopidogrel; HR 1,01; 95% CI 0,92 - 1,11). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi skupinou léčenou přípravkem AGGRENOX a skupinou léčenou klopidogrelem v několika dalších důležitých předem specifikovaných cílech, včetně složeného cíle tvořeného recidivou mozkové příhody, infarktu myokardu nebo úmrtí z cévní příčiny (13,1 % v obou léčebných skupinách; HR 0,99; 95% CI 0,92 - 1,07) a složeného cíle tvořeného recidivou mozkové příhody nebo významné krvácivé příhody (11,7 % pro AGGRENOX oproti 11,4 % pro klopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11). Funkční neurologický výsledek po 3 měsících po recidivě mozkové příhody byl hodnocen pomocí stupnice Modified Rankin Scale (MRS) a nebyl přitom pozorován žádný významný rozdíl v distribuci MRS mezi přípravkem AGGRENOX a klopidogrelem (p = 0,3073 v testu lineárního trendu Cochran-Armitage).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Mezi peletami dipyridamolu s dlouhodobým uvolňováním a kyselinou acetylsalicylovou neexistují žádné zvláštní farmakokinetické interakce. Proto je farmakokinetika přípravku AGGRENOX dána farmakokinetikou jeho jednotlivých složek.
Dipyridamol
(Většina farmakokinetických údajů se vztahuje na zdravé dobrovolníky.)
U dipyridamolu existuje linearita pro všechny dávky užívané v terapii.
Pro dlouhodobou léčbu dipyridamolem ve formě tobolek s řízeným uvolňováním byly vyvinuty pelety. Rozpustnost dipyridamolu závislá na pH, která brání jeho rozpouštění v dolní části trávicího systému (kde musí přípravky s prodlouženým uvolňováním stále uvolňovat léčivou látku), byla překonána kombinací s kyselinou vinnou. Dlouhodobé uvolňování je umožněno difuzní membránou, kterou jsou pelety potaženy.
Různé kinetické studie v rovnovážném stavu ukázaly, že všechny farmakokinetické parametry, které jsou vhodné k popisu farmakokinetických vlastností přípravků s řízeným uvolňováním, j sou buď rovnocenné nebo poněkud lepší u tobolek dipyridamolu s řízeným uvolňováním při podávání 2x denně oproti tabletám dipyridamolu podávaným 3x denně/4x denně. Biologická dostupnost je mírně vyšší, maximální koncentrace jsou podobné, minimální koncentrace jsou značně vyšší a fluktuace mezi maximální a minimální hladinou se snižují.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost je okolo 70 %. Vzhledem k tomu, že efekt prvního průchodu játry odstraňuje přibližně 1/3 podané dávky, lze předpokládat téměř úplnou absorpci dipyridamolu z přípravku AGGRENOX, tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním.
Maximálních plazmatických koncentrací dipyridamolu při celkové denní dávce 400 mg přípravku AGGRENOX (podávaného v dávce 200 mg dipyridamolu 2x denně) je dosaženo za 2 - 3 hodiny po podání. Průměrné nejvyšší koncentrace v rovnovážném stavu činí 1,98 mcg/ml (rozmezí 1,01 - 3,99 pg/ml) a průměrné nejnižší koncentrace jsou 0,53 mcg/ml (rozmezí 0,18 - 1,01 mcg/ml).
Na farmakokinetiku dipyridamolu obsaženého v přípravku AGGRENOX, tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním, nemá žádný významný vliv přijímaná potrava.
Distribuce
Díky své vysoké lipofilitě, logP = 3,92 (n-oktanol/0,1 mol NaOH) je dipyridamol distribuován do mnoha orgánů. U zvířat je dipyridamol distribuován přednostně do jater, poté do plic, ledvin, sleziny a srdce.
Rychlou distribuční fázi, pozorovanou po intravenózním podání, není možno po perorálním podání rozeznat. Distribuční prostor centrálního kompartmentu (Vc) je okolo 5 l (podobný objemu plazmy). Distribuční prostor za rovnovážného stavu je okolo 100 l, což vypovídá o distribuci do různých kompartmentů.
Lék nepřestupuje významně přes hematoencefalickou bariéru. Transplacentární přestup dipyridamolu je velmi nízký. V mateřském mléce u jedné ženy byla zjištěna přibližně 1/17 koncentrací dipyridamolu v plazmě.
Dipyridamol se váže na plazmatické proteiny z 97 - 99 %, primárně je vázán na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin.
Biotransformace
Metabolismus dipyridamolu probíhá v játrech. Dipyridamol je metabolizován zejména konjugací s kyselinou glukuronovou hlavně za vzniku monoglukuronidu a malého množství diglukuronidu. V plazmě je z celkového množství přítomno okolo 80 % ve formě mateřské sloučeniny, 20 % ve formě monoglukuronidu. Farmakodynamická aktivita dipyridamolglukuronidů je podstatně nižší než dipyridamolu.
Vylučování
Dominantní poločas při perorálním podání je okolo 40 minut, podobně jako při intravenózním podání.
Renální vylučování mateřské sloučeniny je zanedbatelné (< 0,5 %). Vylučování glukuronidových metabolitů močí je nízké (5 %), metabolity jsou většinou (okolo 95 %) s určitým náznakem enterohepatální recirkulace vylučovány žlučí do stolice.
Celková clearance je přibližně 250 ml/min a průměrný rezidentní čas (MRT = mean residence time) je okolo 11 hodin (vyplývající ze skutečného MRT kolem 6,4 hodiny a průměrného času absorpce 4,6 hodiny).
Podobně jako při intravenózním podání je prodloužený terminální eliminační poločas pozorován přibližně 13 hodin. Tato terminální eliminační fáze má relativně malý význam, vzhledem k tomu, že reprezentuje malou část celkové plochy pod křivkou (AUC), o čemž svědčí skutečnost, že rovnovážného stavu je dosaženo při podávání tobolek s řízeným uvolňováním v režimu dvakrát denně po dobu dvou dní.
Při opakovaném podávání nedochází k žádné významné kumulaci léku.
Kinetika u starších pacientů
Plazmatické koncentrace dipyridamolu (stanovené jako AUC) u starších pacientů (> 65 let) byly přibližně o 50 % vyšší při podávání tablet dipyridamolu a přibližně o 30 % vyšší při podávání tobolek s řízeným uvolňováním přípravku AGGRENOX oproti pacientům mladším (< 55 let). Rozdíl u pelet s řízeným uvolňováním je dán především sníženou clearancí, absorpce je obdobná. Ve studii ESPS-2 byly při podávání dipyridamolu ve formě tobolek s řízeným uvolňováním starším pacientům pozorovány obdobné vzestupy plazmatických koncentrací stejně jako při podávání přípravku AGGRENOX, tobolky s řízeným uvolňováním.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální vylučování je velmi nízké (5 %), nelze v případech renální insuficience očekávat nějaké změny farmakokinetiky. Ve studii ESPS-2 u pacientů s clearancí kreatininu v rozmezí 15 ml/min až více než 100 ml/min nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky dipyridamolu nebo jeho glukuronidového metabolitu, pokud byly údaje upraveny pro rozdílný věk.
Kinetika u pacientů s poruchou jaterní funkce
Pacienti s jaterní insuficiencí nevykazují žádnou změnu plazmatických koncentrací dipyridamolu, ale dochází u nich k nárůstu (farmakologicky málo aktivních) glukuronidů. Proto je navrhováno podávat dipyridamol bez omezení, pokud se neobjeví klinické známky jaterního selhání.
Kyselina acetvlsalicvlová
Absorpce
Po perorálním podání je kyselina acetylsalicylová rychle a úplně absorbována žaludkem a střevy. Přibližně 30 % dávky kyseliny acetylsalicylové je presystematicky hydrolyzováno na salicylovou kyselinu. Maximálních plazmatických koncentrací je při denní dávce 50 mg kyseliny acetylsalicylové z přípravku AGGRENOX (podáváno jako 25 mg 2x denně) dosaženo po 30 minutách po každé dávce a vrcholové plazmatické koncentrace za rovnovážného stavu dosáhly přibližně 360 ng/ml pro kyselinu acetylsalicylovou. Maximálních plazmatických koncentrací kyseliny salicylové je dosahováno po 60 - 90 minutách a v množství přibližně až 1100 ng/ml.
Na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylové obsažené v přípravku AGGRENOX, tobolky s řízeným uvolňováním, nemá žádný významný vliv přijímaná potrava.
Distribuce
Kyselina acetylsalicylová se rychle metabolizuje na salicylát, ale během prvních 20 minut po perorálním podání představuje převládající formu léku v plazmě. Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové klesají rychle s poločasem přibližně 15 minut. Její hlavní metabolit, kyselina salicylová, je vysoce vázána na plazmatické proteiny, a tato vazba je závislá na koncentraci (je nelineární). V nízkých koncentracích (< 100 mcg/ml), je přibližně 90 % kyseliny salicylové vázáno na albumin. Salicyláty jsou široce distribuovány do všech tkání a tělesných tekutin, včetně centrální nervové soustavy, mateřského mléka a tkání plodu.
Biotransformace
Kyselina acetylsalicylová je rychle metabolizována nespecifickými esterázami na kyselinu salicylovou.
Kyselina salicylová je metabolizována na salicylurovou kyselinu, salicylový fenolglukuronid, salicylový acylglukuronid, a v menší míře na kyselinu gentisovou a gentisurovou. Tvorba hlavních metabolitů, salicylurové kyseliny a salicylového fenolglukuronidu, je snadno saturovatelná a sleduje kinetiku podle Michaelise-Mentena; ostatní metabolické dráhy jsou procesy prvního řádu.
Vylučování
Kyselina acetylsalicylová má v plazmě poločas eliminace 15-20 minut; hlavní metabolit, kyselina salicylová, má poločas vylučování 2-3 hodiny při nízkých dávkách (například 325 mg), který může vystoupat až na 30 hodin při dávkách vyšších z důvodu nelineárního metabolismu a vazby na plazmatické proteiny.
Více než 90 % kyseliny acetylsalicylové se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů. Zlomek kyseliny salicylové vylučované do moči v nezměněné formě stoupá se stoupající dávkou a renální clearance celkového salicylátu se zvyšuje také se stoupajícím pH moči.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin: podávání kyseliny acetylsalicylové u pacientů se závažným selháním funkce ledvin je třeba se vyvarovat (při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min).
Bylo hlášeno zvýšení celkové plazmatické koncentrace a nevázané frakce kyseliny salicylové.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce jater
Porucha funkce jater: podávání kyseliny acetylsalicylové u pacientů se závažným selháním funkce jater je třeba se vyvarovat. Bylo hlášeno zvýšení nevázané frakce kyseliny salicylové.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po jednorázovém perorálním podání kombinace dipyridamolu s kyselinou acetylsalicylovou činila akutní toxicita několik gramů na kilogram u hlodavců a 900 mg/kg u psů. To odpovídalo obsahu kyseliny acetylsalicylové ve směsi. Nebylo zjištěno, že by množství obsaženého dipyridamolu mělo nějaký aditivní nebo synergický účinek bez ohledu na skutečný poměr (dipyridamol : kyselina acetylsalicylová = 1:0,125 nebo 1:4 až 1:6). Nebyly určeny žádné cílové orgány a za příčinu smrti bylo považováno srdeční selhání.
Ve studiích s opakovaným podáváním s poměrem dipyridamol : kyselina acetylsalicylová 1:4 až 1,5 po dobu až 6 měsíců byly podávány dávky až 400 mg/kg u potkanů a psů. Potkani snášeli tyto dávky bez významných známek intoxikace.
Dávky 200 mg/kg a vyšší byly toxické pro psy, díky podílu 320 mg/kg kyseliny acetylsalicylové vedly ke gastrointestinálním změnám, vzhledem k podílu 40 mg/kg dipyridamolu došlo k postižení myokardu, endokardu a vzniku nefritidy. Obdobné změny byly shledány rovněž při podávání jednotlivých složek přípravku ve srovnatelných dávkách. Z tohoto důvodu lze prohlásit, že kombinace nevedla k žádným známkám aditivní či synergické toxicity.
Teratologické studie u potkanů a králíků byly prováděny při podávání až toxických dávek pro samice (maternotoxických dávek) při poměru dipyridamol : kyselina acetylsalicylová 1:5,4. Paralelně k nejvyšší dávce byla též zkoumána skupina s odpovídající dávkou samotné kyseliny acetylsalicylové. Vedle maternotoxicity byla při podávání kombinace vysokých dávek (405 mg/kg u potkanů, 135 mg/kg u králíků) zjištěna vyšší míra resorpce, která dosáhla až 100 % u potkanů, a snížení porodní hmotnosti. Malformace byly pozorovány výlučně ve skupině s izolovaným podáváním kyseliny acetylsalicylové, ale nikoliv ve skupině s kombinovaným podáváním dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové.
Studie fertility a studie zkoumající perinatální období byly provedeny pouze s jednotlivými složkami. Nebylo pozorováno žádné ovlivnění fertility. Vzhledem ke známým účinkům kyseliny acetylsalicylové v pozdním těhotenství je léčba kombinací dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové doporučena pouze při jasné indikaci.
Zejména během posledních tří měsíců těhotenství je léčba touto kombinací kontraindikována. Protože obě složky kombinace přestupují do mateřského mléka, není doporučeno podávání v období kojení i přes nízké koncentrace v mateřském mléce.
Obsáhlé studie in vitro a in vivo nezjistily žádný mutagenní potenciál.
Tumorogenní potenciál byl zkoumán u potkanů a myší do maximální dávky 450 mg/kg, což odpovídá podílu 75 mg/kg dipyridamolu a 375 mg/kg kyseliny acetylsalicylové. Nebyl zjištěn žádný tumorogenní potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obalená tableta
jádro
monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, aluminium-palmitostearát
obalová vrstva
sacharosa, prášková arabská klovatina, oxid titaničitý (E171), mastek
Pelety
jádro
kyselina vinná, prášková arabská klovatina
potahová vrstva
povidon 25, hypromelosa 2910/3, dimetikon 350, mastek, ftalát hypromelosy, triacetin, methakrylátový kopolymer typ S, kyselina stearová 50%
vrchní část tobolky
červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), čištěná voda, želatina spodní část tobolky
žlutý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), čištěná voda, želatina
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílá PP lahvička, bílý dětský bezpečnostní šroubovací uzávěr (PP/PE) s vysoušedlem, krabička.
Velikost balení: 30 nebo 60 tvrdých tobolek s řízeným uvolňováním
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
16/390/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
12.07.2000 / 29.10.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
29.10.2015
14/14
nežádoucí účinky zjištěné při léčbě dipyridamolem, četnost výskytu pro AGGRENOX není známa
nežádoucí účinky zjištěné při léčbě kyselinou acetylsalicylovou, četnost výskytu pro AGGRENOX není známa
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nejdůležitější závažné nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku AGGRENOX byly krvácivé příhody. Byla hodnocena data ze studií ESPS-2 and PRoFESS týkající se krvácivých příhod, včetně závažného krvácení. Krvácivé příhody byly rozděleny na jakékoliv krvácení, závažné krvácení, intrakraniální krvácení a krvácení do