Afonilum Sr 125 Mg

Informace pro variantu: Tvrdá Tobolka S Prodlouženým Uvolňováním (50,125mg), Tvrdá Tobolka S Prodlouženým Uvolňováním (20,125mg), Tvrdá Tobolka S Prodlouženým Uvolňováním (100,125mg), zobrazit další variantu

sp.zn. sukls189493/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Afonilum SR 125 mg Afonilum SR 250 mg Afonilum SR 375 mg

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Theophyllinum anhydricum 125 mg, 250 mg, resp. 375 mg v jedné tvrdé tobolce Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Popis přípravku:

tobolky, se tobolky, se tobolky, se

spodní částí spodní částí spodní částí

bílou, vrchní bílou, vrchní bílou, vrchní

částí žlutou, částí zelenou, částí světle

Afonilum SR 125 mg - tvrdé želatinové uvnitř bílý granulát

Afonilum SR 250 mg - tvrdé želatinové uvnitř bílý granulát

Afonilum SR 375 mg - tvrdé želatinové modrou, uvnitř bílý granulát

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek se užívá k prevenci a léčbě stavů dušnosti vyvolaných bronchokonstrikcí při průduškovém astmatu a chronickém obstrukčním onemocnění dýchacích cest.

Přípravky s prodlouženým uvolňováním léčivé látky theofylinu nejsou určeny pro akutní léčbu status asthmaticus (těžký astmatický záchvat) nebo akutního bronchospasmu (syndrom respirační tísně jako následek bronchokonstrikce).

Teofylin se nesmí podávat jako lék první volby v léčbě astmatu u dětí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Obecná doporučení pro dávkování:

Dávkování přípravku by mělo být přizpůsobeno podle jeho účinnosti a tolerance u daného pacienta. Dávkování přípravku by mělo být v ideálním případě určeno po stanovení plazmatické koncentrace theofylinu (léčebný rozsah: 8 - 20 pg/ml). Monitorování sérových hladin theofylinu je vyžadováno zvláště při výskytu nežádoucích účinků nebo nepřiměřené odpovědi.

Při stanovení úvodní dávky je třeba vzít v úvahu jakoukoli předchozí léčbu přípravky obsahujícími theofylin nebo složky theofylinu s ohledem na snížení dávky. Dávka by měla být vypočtena na základě ideální tělesné hmotnosti, protože theofylin nepřechází do tukové tkáně.

U pacientů se srdečním selháváním, renálním selháváním, s těžkou hypoxemií, poruchami funkce jater, pneumonií, virovými infekcemi (zvláště chřipka), ve vyšším věku nebo při současné léčbě jinými léky (viz bod 4.5) je vylučování theofylinu často zpomaleno. U těchto pacientů je vyžadováno nižší dávkování a měla by být věnována zvýšená opatrnost při zvyšování těchto dávek. Existují rovněž zprávy o snížené clearance theofylinu po preventivním očkování proti tuberkulóze a chřipce a v těchto případech může být nutné snížení dávky.

Jednotlivé dávky mají být v průběhu 24 hodin rozděleny do pravidelných intervalů. Tobolky mají být polykány celé, po jídle, s dostatečným množstvím tekutiny. Pokud je to nutné, mohou být i otevřeny a celý obsah spolknut.

Dospělí:

Denní udržovací dávka theofylinu je u dospělých přibližně 11 - 13 mg/kg tělesné hmotnosti. Kuřáci potřebují ve srovnání s dospělými nekuřáky vyšší dávky theofylinu v poměru k tělesné hmotnosti z důvodu rychlého vylučování. U kuřáků, kteří přestali v průběhu léčby kouřit, by mělo být dávkování kontrolováno a upraveno lékařem vzhledem k možnosti zvýšených hladin theofylinu.

Naopak u pacientů vyššího věku (nad 60 let) je vylučování theofylinu zpomaleno.

Pediatrická populace:

Přípravek Afonilum se nesmí podávat dětem mladším 6 měsíců (viz bod 4.3).

Děti nad 6 měsíců věku vyžadují vyšší dávky theofylinu v poměru k tělesné hmotnosti než dospělí nekuřáci, z důvodu jeho zvýšené clearance.

Pevné formy theofylinu se nesmí podávat dětem mladším 6 let. Pro děti mladší 6 let jsou k dispozici jiné, vhodnější lékové formy přípravku.

Pokud lékař nepředepíše jinak, jsou doporučeny následující dávky:

Věk (roky)	Tělesná hmotnost (v kg)	Denní dávka (mg/kg tělesné hmotnosti)
6 - 8	20 - 25	24
8 - 12	25 - 40	20
12 - 16	40 - 60	18
> 16 let věku	60 - 70	11 - 13

Uvedenou denní dávku může být potřeba snížit při převedení pacienta z lékové formy s okamžitým uvolňováním na lékovou formu s prodlouženým uvolňováním.

Kontraindikace

4.3

Theofylin je kontraindikován u následujících stavů:

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku

- čerstvý infarkt myokardu

- akutní tachyarytmie

- děti mladší 6 měsíců

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Theofylin by měl být užíván se zvýšenou opatrností a pouze pokud je to nutné u následujících stavů:

- nestabilní angina pectoris

- u pacientů se sklonem k tachyarytmii

- závažná hypertenze

- hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

- hyperthyreóza

- anamnéza epileptických záchvatů

- gastrický a/nebo duodenální vřed

- porfyrie

Theofylin by měl být užíván se zvýšenou opatrností u:

- pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin

Použití theofylinu u pacientů vyššího věku, pacientů s multiorgánovým poškozením a u pacientů se závažným onemocněním a/nebo léčených na jednotkách intenzívní péče, je spojeno s vyšším rizikem toxicity. Mělo by být tedy prováděno sledování plazmatických hladin léčiva.

Je-li účinek přípravku v doporučených dávkách nedostatečný nebo objeví-li se nežádoucí účinky, je třeba monitorovat plazmatickou koncentraci teofylinu.

Akutní onemocnění s febriliemi

Horečka snižuje clearance teofylinu. Může být nezbytné snížit dávku, aby nedošlo k intoxikaci pacienta.

Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky není přípravek Afonilum SR 125 mg vhodný pro děti do 6 let věku, Afonilum SR 250 mg do 8 let věku a Afonilum SR 375 mg pro děti a dospívající do 16 let věku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Byly popsány interakce theofylinu s jinými xanthiny, beta-sympatomimetiky, kofeinem a podobnými látkami.

Zrychlené odbourávání theofylinu a/nebo snížení biologické dostupnosti a snížená účinnost mohou nastat u kuřáků, kteří jsou současně léčeni pentobarbitalem. V těchto případech může být nutné zvýšit dávku theofylinu.

Léčivo	Typ interakce	Účinek*
Alkohol	jednotlivá větší dávka alkoholu (3 ml/kg whisky) sníží clearance theofylinu až po dobu 24 hodin	30% vzestup
Alopurinol	snižuje clearance theofylinu při dávkách alopurinolu > 600 mg/den	25% vzestup
Aminoglutethimid	zvyšuje clearance theofylinu indukcí aktivity mikrosomálních enzymů	25% pokles
Barbituráty (zvláště pentobarbital)	kratší poločas a/nebo snížení biologické dostupnosti	snížení efektu theofylinu
Cimetidin****	snižuje clearance theofylinu inhibicí cytochromu P450	70% vzestup
Ciprofloxacin**	podobně s cimetidinem	40% vzestup

Diazepam	benzodiazepiny zvyšují v CNS koncentraci adenosinu, látky, která působí silně tlumivě na CNS, kdežto theofylin blokuje receptory adenosinu	větší dávky diazepamu mohou být zapotřebí k navození žádoucího stupně sedace; přerušení podávání theofylinu bez redukce diazepamu může vyústit v respirační tíseň
Digoxin	digoxin může snížit hladinu theofylinu v séru	~ 27,5% pokles
Diltiazem a další blokátory kalciového kanálu	Může snížit clearance theofylinu a zvýšit jeho plazmatické hladiny.
Disulfiram	snižuje clearance theofylinu inhibicí jeho hydroxylace a demetylace	50% vzestup
Diuretika	zvýšení účinku diuretik	—
Enoxacin**	podobně s cimetidinem	300% vzestup
Erythromycin	metabolity erytromycinu snižují clearance theofylinu inhibicí cytochromu P450	35% vzestup; stejně velký pokles ustálených sérových koncentrací erytromycinu
Estrogen (perorální kontraceptiva)	Perorální kontraceptiva, obsahující estrogen snižují clearance theofylinu v závislosti na dávce. Vliv progesteronu na clearance theofylinu není znám.	30% vzestup
Fenobarbital	podobně s aminoglutethimidem	25% pokles po dvou týdnech souběžného užívání s fenobarbitalem

Fenytoin	fenytoin zvyšuje clearance theofylinu zvýšením aktivity mikrosomálních enzymů. Theofylin snižuje absorpci fenytoinu.	sérové koncentrace theofylinu a fenytoinu klesají přibližně o 40 %
Fluvoxamin	podobně s cimetidinem	podobně s cimetidinem
Formoterol	nekompetitivní interakce	může působit hypokalemicky a eosinopenicky
Halothan	halothan zvyšuje citlivost myokardu ke katecholaminům, theofylin zvyšuje uvolňování endogenních katecholaminů	zvýšené riziko komorových arytmií
Imipenem	může snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny
Interferon, lidský rekombinantní alfa-A	snižuje clearance theofylinu	100% vzestup
Isoniazid	může snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny
Isoproterenol (i.v.)	zvyšuje clearance theofylinu	20% pokles
Karbamazepin	podobně s aminoglutethimi dem	30% pokles
Klarithromycin	podobně s erythromycinem	25% vzestup
Lithium	theofylin zvyšuje renální clearance lithia	dávky lithia nutné k dosažení terapeutických sérových koncentrací j sou zvýšeny v průměru o 60 %
Makrolidy (josamycin, spiramycin)	mohou snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny
Methotrexát (MTX)	snižuje clearance theofylinu	20% vzestup po malé dávce MTX, vyšší dávky MTX mohou mít větší efekt
Mexiletin	podobně s disulfiramem	80% vzestup
Moricizin	zvyšuje clearance theofylinu	25% pokles
Pentoxifylin	snižuje clearance theofylinu	30% vzestup
Primidon	kratší poločas a/nebo vymizení biologické dostupnosti	vymizelý efekt theofylinu
Propafenon	snižuje clearance a farmakologické interakce theofylinu	40% vzestup. Působení beta-2-blokátorů může snížit účinnost theofylinu.
Propranolol***	podobně s cimetidinem	100% vzestup. Působení beta-2-blokátorů může snížit účinek theofylinu.
Rifampicin	zvyšuje clearance theofylinu	20-40% pokles

	zvýšením aktivity cytochromu P450 1A2 a 3A3
Sulfinpyrazon	zvyšuje clearance theofylinu zvýšením jeho demetylace a hydroxylace; snižuje renální clearance theofylinu	20% pokles
Takrin	podobně s cimetidinem, zvyšuje také renální clearance theofylinu	90% vzestup
Tiabendazol	snižuje clearance theofylinu	190% vzestup
Tiklopidin	snižuje clearance theofylinu	60% vzestup
Troleandomycin	podobně s erythromycinem	33-100% vzestup, závisející na dávce troleandromycinu
Vakcíny proti chřipce	mohou snižovat clearance theofylinu a zvyšovat jeho plazmatické hladiny
Verapamil	shodně s disulfiramem	20% vzestup
Zileuton	zvyšuje C_max a poločas theofylinu	73% vzestup a 24% vzestup

* Průměrný účinek na ustálené koncentrace theofylinu nebo další klinické účinky lékových interakcí. Někteří pacienti mohou vykazovat větší změny v sérových koncentracích theofylinu ve srovnání s uvedenými hodnotami.

** Jiné chinolony (např. pefloxacin, kyselina pipemidová) mohou také zvyšovat účinek léků, obsahujících theofylin.

*** Souběžné užívání theofylinu může snížit účinek jiných beta-blokátorů.

**** gyly uveřejněny zprávy, týkající se toxicity theofylinu, jestliže je podáván společně s ranitidinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou dostupná žádná klinická data poukazující na vliv na plodnost u lidí. Data ze studií provedených na zvířatech poukazují na nežádoucí vliv na samičí a samčí plodnost.

Těhotenství

Bezpečnost theofylinu, který prochází placentární bariérou, nebyla stanovena, neboť adekvátní a dobře kontrolované studie údaje o podávání theofylinu nebyly u těhotných žen provedeny.

Theofylin by neměl být během těhotenství, zvláště v průběhu prvních tří měsíců, podáván, pokud to není nezbytně nutné.

V průběhu druhého a třetího trimestru by měl být theofylin užíván pouze tehdy, pokud jeho přínos výrazně převýší možné riziko, jelikož lék může vyvolat sympatomimetické účinky u plodu.

S postupujícím těhotenstvím může dojít ke snížení clearance theofylinu a jeho vazby na plazmatické proteiny. Může být tedy nutné snížení dávky, aby se zabránilo nežádoucím účinkům.

Léčba theofylinem může ke konci těhotenství snížit kontraktilitu děložní svaloviny. Novorozence, kteří byli vystaveni účinkům přípravku v prenatálním období, je třeba pečlivě monitorovat se zaměřením na příznaky účinku theofylinu.

Kojení

Theofylin je vylučován do mateřského mléka. Je tedy třeba velmi pečlivě sledovat novorozence a kojené děti matek, které užívají theofylin, se zaměřením na účinky vyvolané theofylinem (u kojeného dítěte může být dosažena terapeutická plazmatická hladina). Kojení by se mělo v ideálním případě uskutečnit těsně před užitím léku. Kojící matky, které vyžadují zvýšené terapeutické dávky, musí ukončit kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek může ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel, obsluze strojů a práce za zvýšených bezpečnostních podmínek, a to i při předepsaných dávkách. To platí zejména při současném požívání alkoholu nebo látek/léků, které ovlivňují rozhodování a motorické schopnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky mohou být zesíleny u pacientů s individuální hypersenzitivitou nebo při předávkování (plazmatické koncentrace theofylinu nad 20 pg/ml).

Následující nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s léčbou přípravky obsahujícími theofylin:

Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Hypokalémie, hyperglykémie, hyperurikémie, nerovnováha v plazmatických hladinách elektrolytů

Psychiatrické poruchy Podrážděnost, neklid, agitace, nervozita

Poruchy nervového systému Bolesti hlavy, nespavost, třes, křeče

Srdeční poruchy

Zrychlená tepová frekvence, nepravidelná tepová frekvence, palpitace, arytmie, komorové arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, supraventrikulární tachykardie, síňová tachykardie a flutter síní, komorové extrasystoly , fibrilace síní

Cévní poruchy Hypotenze, šok

Gastrointestinální poruchy

Nausea, zvracení, průjem, gastrointestinální porucha, včetně gastrointestinálního krvácení, bolesti břicha, hemateméza. V průběhu noci se může zhoršovat přítomný gastroezofageální reflux, což je způsobeno uvolněním ezofageálního svěrače. Aspirace může vyprovokovat asthma

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšená renální exkrece, akutní renální selhání

Vyšetření

Zvýšení sérového kalcia a kreatininu, pokles krevního tlaku, abnormální acidobazická rovnováha

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Srobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.suklxz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Za předpokladu, že plazmatické hladiny theofylinu nepřekročí terapeutické rozmezí do 20 pg/ml a v závislosti na individuální vnímavosti, známé nežádoucí účinky zahrnují gastrointestinální poruchu (nausea, bolesti v horní části břicha, zvracení, průjem), podráždění centrálního nervového systému (neklid, bolesti hlavy, nespavost, závratě) a kardiální poruchu (arytmie). Jiné příznaky předávkování theofylinem zahrnují křeče, náhlý pokles krevního tlaku, komorové arytmie a vážná gastrointestinální poruchy (zahrnující gastrointestinální krvácení).

Při plazmatických hladinách nad 20 pg/ml jsou příznaky obvykle stejného typu, ale projevují se s větší intenzitou. Při koncentracích theofylinu nad 30 pg/ml mohou mít nežádoucí účinky na nervový systém a kardiální příznaky zhoršený průběh v podobě křečí, těžkých arytmií a srdeční nedostatečnosti.

U pacientů s vyšší citlivostí na theofylin byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky již při nižších koncentracích theofylinu.

Léčba předávkování

Léčba by měla být přerušena a měly by být stanoveny plazmatické koncentrace theofylinu. Při opětovném zahájení léčby by měla být dávka úměrně snížena.

U zvlášť těžkých případů předávkování, kde terapeutická opatření nejsou dostatečně účinná nebo při velmi vysoké plazmatické hladině theofylinu, je možno provést rychlou a kompletní detoxifikaci hemoperfúzí nebo hemodialýzou. V důsledku vysoké morbidity a mortality, spojené s theofylinem indukovanými křečemi, by léčba měla být razantní a útočná.

Perorálně podané živočišné uhlí (v dávce 0,5 g/kg až 20 g/kg v opakováních nejméně jednou, jednu až dvě hodiny po prvním podání) je velmi účinné při zabránění absorpce theofylinu z gastrointestinálního traktu, obzvláště, je-li podáno do několika hodin po požití theofylinu. Jednorázové podání sorbitolu k podpoře střevní činnosti usnadní vyloučení theofylinu, navázaného na živočišné uhlí, ze zažívacího traktu. Emetika, podaná k vyvolání zvracení, jsou méně účinná než živočišné uhlí a nesnižují absorpci theofylinu, a to ani v případě, že jsou podána do pěti minut po užití theofylinu.

Je potřeba zahájit monitorování EKG a dále v něm pokračovat, dokud se hladina theofylinu v séru nevrátí zpět do netoxického rozmezí. Je také potřeba v úvodu změřit hodnoty sérových elektrolytů a glukózy a dále je kontrolovat v pravidelných intervalech, dle vývoje klinické situace. Sledování a léčba by měly pokračovat, dokud sérové koncentrace theofylinu neklesnou pod 20 pg/ml.

Zvláštní doporučení

Sérové koncentrace >20 <30 pg/ml

1. Podat jednorázovou dávku živočišného uhlí perorálně.

2. Sledovat pacienta a kontrolovat sérové koncentrace theofylinu v časovém intervalu dvou až čtyř hodin k ujištění, že jeho koncentrace dále nestoupá.

Sérové koncentrace >30 <100 pg/ml

1. Zajistit opakované perorální podání živočišného uhlí a prostředky ke kontrole zvracení.

2. Sledovat pacienta a kontrolovat sérové koncentrace theofylinu každé dvě až čtyři hodiny pro kontrolu účinnosti terapie a dle těchto pak určovat další léčbu.

3. Zvážit extrakorporální odstranění látky v případě, že není dostatečně pod kontrolou zvracení, křeče nebo srdeční arytmie.

Sérové koncentrace >100 pg/ml

1. Zvážit profylaktickou terapii antikonvulzivy.

2. Zajistit opakované perorální podání živočišného uhlí a prostředků ke kontrole zvracení.

3. Zvážit extrakorporální odstranění látky i v případě, kdy u pacienta neočekáváme křeče.

4. Sledovat pacienta a kontrolovat sérové koncentrace theofylinu každé dvě až čtyři hodiny pro kontrolu účinnosti terapie a dle těchto pak určovat další léčbu.

Extrakorporální odstranění látky

Zrychlení eliminace theofylinu extrakorporálními metodami může rapidně rychle snížit jeho sérové koncentrace. Hemoperfuze přes aktivní uhlí je nejefektivnější způsob extrakorporálního odstranění látky, zrychluje eliminaci theofylinu až šestkrát, ale mohou se při ní vyskytnout vážné komplikace zahrnující hypotenzi, hypokalcémii, úbytek krevních destiček a krvácení. Hemodialýza je přibližně stejně účinná jako opakované perorální podání živočišného uhlí a je při ní menší riziko vážných komplikací než při hemoperfuzi. Sérové koncentrace theofylinu se mohou opětovně zvýšit o 5 - 10 pg/ml po vysazení hemoperfuze či hemodialýzy v závislosti na redistribuci theofylinu z tkáňových kompartmentů.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, xanthíny ATC kód: R03DA04

Theofylin je jedním z metylxantinů (deriváty purinu). Široké spektrum farmakologické aktivity zahrnuje:

Účinky na respirační systém:

- uvolnění hladkého svalstva bronchů a plicních cév

- zlepšení mukociliární clearance

- inhibice uvolnění mediátorů z žírných buněk a dalších zánětlivých buněk

- snížení intenzity bronchospasmu

- snížení závažnosti akutních a pozdních astmatických reakcí

- zvýšení kontraktility bránice

Extrapulmonální účinky:

- zmírnění dušnosti

- rozšíření cév

- uvolnění hladkého svalstva (např. žlučníku a gastrointestinálního traktu)

- inhibice děložní kontraktility

- pozitivně inotropní a chronotropní účinky na srdce

- stimulace kosterního svalstva

- zvýšená diuréza

- stimulace exokrinních a endokrinních žláz (např. zvýšení sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku, zvýšení uvolňování katecholaminů z nadledvin).

Mechanismus účinku theofylinu není dodnes zcela znám. K významné inhibici fosfodiesterázy a zvýšení intracelulárního cAMP dochází při koncentracích převyšujících klinické použití přípravku. Další diskutované mechanismy jsou antagonismus receptorů adenosinu, prostaglandinu a účinek na intracelulární koncentraci kalcia. Tyto účinky se však projevují pouze při vysokých dávkách theofylinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Theofylin je po orálním podání plně absorbován. Příjem potravy může ovlivnit rychlost absorpce (zrychlení nebo zpomalení, pokles dávky) a relativní biologickou dostupnost lékové formy s prodlouženým uvolňováním.

Studie s mnohočetným podáváním (dávkování dvakrát denně, s intervalem 12 hodin) u přípravku Afonilum SR 375 mg nalačno a po jídle s vysokým obsahem tuku, neodhalily interakce theofylinu s potravou. Relativní postprandiální biologická dostupnost je 102% ve srovnání s podáním nalačno. Dávkování nalačno a po jídle je bioekvivalentní.

Z farmaceutického hlediska je princip uvolňování theofylinu u přípravků s prodlouženým uvolňováním o různé síle (125 mg, 250 mg, 375 mg) v podstatě identický. V důsledku toho je uvolňování léčivé látky in vitro nezávislé na dávce.

Maximální koncentrace přípravku Afonilum SR 375 mg v ustáleném stavu (C_max/ss) byly 9,16 |ig/ml (geometrický průměr) nalačno a 9,42 |ig/ml (geometrický průměr) po jídle. Bronchodilatační účinek theofylinu koreluje s plazmatickou koncentrací. Optimální terapeutický účinek s minimálními nežádoucími účinky lze dosáhnout při plazmatické koncentraci 8 - 20 |ig/ml.

V rozmezí terapeutických koncentrací se theofylin váže na plazmatické proteiny z 60 %

(u novorozenců a dospělých pacientů s jaterní cirhózou přibližně ze 40 %). Krevním řečištěm se dostává látka do všech částí organismu kromě tukové tkáně.

Theofylin je eliminován biotransformací v játrech a renálním vylučováním. U dospělých je přibližně 7 - 13 % nezměněné látky vyloučeno močí. U pediatrické populace je theofylin vylučován primárně ledvinami. U novorozenců je přibližně 50 % látky vyloučeno v nezměněné podobě a značná část ve formě kofeinu. Efektivní plazmatické koncentrace: 5 -12 |ig/ml (nepřekračujte 20 |ig/ml). Hlavními metabolity jsou kyselina 1,3-dimetylmočová (přibližně 40 %), 3-methylxantin (přibližně 36 %), a kyselina 1-methylmočová (přibližně 17 %). Z těchto metabolitů je farmakologicky aktivní 3-methylxantin, ale méně než theofylin. Metabolismus theofylinu při prvním průchodu játry kolísá velmi individuálně, takže clearance, plazmatická koncentrace a eliminační poločas jsou u pacientů velmi rozdílné.

Hlavní faktory ovlivňující clearance theofylinu jsou:

- věk

- tělesná hmotnost

- dieta

- kouření (metabolismus theofylinu je mnohem rychlejší u kuřáků)

- specifická léčba (viz bod 4.5)

- onemocnění a/nebo funkční poruchy srdce, plic nebo jater

- virové infekce

Dysfunkce ledvin může mít za následek akumulaci metabolitů theofylinu, z nichž některé jsou farmakologicky aktivní. Clearance se také snižuje při zvýšené tělesné námaze a závažné hypotyreóze; při závažné psoriáze se naopak zvyšuje. Rychlost eliminace je závislá na dávce, při plazmatické koncentraci dosahující horní hranice terapeutického rozmezí dochází k saturačnímu efektu, tzn., že již i malé další zvýšení dávky může způsobit nadměrné zvýšení plazmatické koncentrace theofylinu.

Plazmatický biologický poločas theofylinu je velmi rozdílný. U jinak zdravých dospělých astmatiků nekuřáků je 7 - 9 hodin, 4 - 5 hodin u kuřáků, 3 - 5 hodin u dětí a může být vyšší než 24 hodin u nedonošených dětí a u pacientů s onemocněním plic, srdečním selháním nebo onemocněním jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Theofylin je embryotoxický a teratogenní a vykazuje v závislosti na dávce vliv na samičí a samčí plodnost. U králíků se teratogenní efekt vyskytl po dosažení dávky odpovídající 5-ti násobku plazmatické koncentrace dosahované u lidí po podání terapeutické dávky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Afonilum 125 mg

Ethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, chinolinová žluť E 104, oxid titaničitý E 171, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Afonilum 250 mg

Ethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, chinolinová žluť E 104, indigokarmín E 132, oxid titaničitý E 171, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

Afonilum 375 mg

Ethylcelulosa, srážený oxid křemičitý, mastek, indigokarmín E 132, oxid titaničitý E 171, natrium-lauryl-sulfát, želatina.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1) PVC/Al blistr, krabička

2) PP/Al blistr, krabička

Velikost balení:

Afonilum 125 mg - 20, 50, 100 tobolek Afonilum 250 mg - 20, 50, 100 tobolek Afonilum 375 mg - 20, 50, 100 tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BGP Products Czech Republic s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Afonilum SR 125 mg -14/468/95-A/C Afonilum SR 250 mg- 14/468/95-B/C

Afonilum SR 375 mg- 14/468/95-C/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28. 6. 1995/ 25.5.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.8.2015

13 z 13