SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Afinitor 2,5 mg tablety Afinitor 5 mg tablety Afinitor 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Afinitor 2,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 74 mg laktosy.

Afinitor 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.

Afinitor 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Afinitor 2,5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 10 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory

Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom

Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba Afinitorem by měla být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různá dávkovací schemata je Afinitor dostupný jako tablety v síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud j e pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků

Zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných podezřelých nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby Afinitorem. Při výskytu nežádoucích účinků Stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Zvláštní _ populace Starší pacienti (>65 let)

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti se zhoršenou funkcí jater

-    Mírné zhoršení funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.

-    Střední zhoršení funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.

-    Závažné zhoršení funkce jater (Child-Pugh C) - Afinitor je doporučen pouze v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), mělo by dojít k úpravě dávky (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Afinitoru u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Afinitor by měl být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Afinitor tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících Afinitor (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy by se mělo uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a proj evů, j ako j sou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy (viz “Infekce” níže) by měly být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně závažné (stupeň 2) nebo závažné (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, by měla být zvažována profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, plísňovým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem. Již dříve existující infekce by měly být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Během léčby Afinitorem je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce; pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby Afinitorem.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní plísňová infekce, musí být léčba Afinitorem okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků by měla být zvažována profylaxe PJP/PCP.

Přecitlivělost

Přecitlivělost, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudníku nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Ulcerace v dutině ústní

U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a mukozitida v ústech (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst by se však neměly používat roztoky obsahující alkohol, peroxid, deriváty jodu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika by neměla být použita dříve, než se diagnostikuje plísňová infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukóza v krvi

Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování je doporučené při souběžném podávání Afinitoru s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, mělo by být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi

Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením léčby Afinitorem je doporučené sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry

Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční neuroendokrinní tumory s karcinoidovým syndromem

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla porovnávána léčba Afinitorem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cíle účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem.

U pacientů s funkčními neuroendokrinními tumory s karcinoidovým syndromem tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Afinitor individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, měla by se zvážit úprava dávky Afinitoru podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory doporučena.

Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pokud je Afinitor užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), měl by být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v souhrnu údajů o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Poškození jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s mírným (Child-Pugh A), středním (Child-Pugh B) a závažným (Child-Pugh C) zhoršením funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Afinitor, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

Očkování

Během léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy (deficit laktázy laponského typu) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které j sou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které j sou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce	Interakce - Změna AUC/Cmax everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)	Doporučení k současnému podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC |15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5) Cmax |4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0)	Souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory není doporučena.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Nebylo studováno. Lze očekávat výrazné zvýšení koncentrací everolimu.
Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin	AUC |4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6) Cmax |2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5)	Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, mělo by být zváženo snížení dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje spojené s touto úpravou dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability pacientů. Proto je doporučeno bedlivé sledování nežádoucích účinků. Při ukončení podávání středně silného inhibitoru zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky Afinitoru na dávku používanou před zahájením souběžné léčby.
Imatinib	AUC T 3,7násobná Cmax T 2,2násobná
Verapamil	AUC |3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3) Cmax |2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální podání	AUC |2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7) Cmax |1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6)
Flukonazol	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Diltiazem
Dronedaron	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozice.
Grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit).	Kombinace by měla být vyloučena.
Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin	AUC 463 % (rozmezí 0-80 %) Cmax 458 % (rozmezí 10-70 %)	Vyvarujte se souběžné léčbě silnými induktory CYP3A4. Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, mělo by být zváženo zvýšení dávky Afinitoru z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka Afinitoru je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů. Nicméně klinická data spojená s touto úpravou dávkování neexistují. Pokud je léčba induktorem přerušena, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou de-indukci) před návratem dávky Afinitoru na dávku používanou před zahájením souběžné léčby.
Dexamethason	Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin	Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin	Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10_mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení C_max midazolamu a 30% zvýšení AUC(_0-mf, midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod_4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo C_min oktreotidu s geometrickým poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo C_min exemestanu o 45 % a C_2h exemestanu o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD - intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek ženského pohlaví byla pozorována amenorhea (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Na základě neklinických studií může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Afinitor může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by měli být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby Afinitorem objeví únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2672 pacientů léčených Afinitorem v deseti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III a pěti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt >1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky Stupně 3-4 (výskyt >1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie, hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích reakcí v tabulce

Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace
Velmi časté	Infekce a *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	Anemie
Časté	Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté	Pancytopenie
Vzácné	Aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Časté	Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté	Nespavost
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Dysgeuzie, bolesti hlavy
Méně časté	Ageuzie
Poruchy oka
Časté	Edém očních víček
Méně časté	Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté	Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté	Hemoragie b, hypertenze
Méně časté	Flush, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté	Pneumonitida c, epistaxe, kašel
Časté	Dušnost
Méně časté	Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné	Syndrom akutní dechové tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Stomatitida d, průjem, nauzea
Časté	Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Vyrážka, svědění
Časté	Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), kožní exfoliace, kožní léze
Vzácné	Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Artralgie

Poruchy ledvin	a močových cest
Časté	Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin*
Méně časté	Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté	Nepravidelný menstruační cyklus e
Méně časté	Amenorea e
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Únava, astenie, periferní otoky
Časté	Pyrexie
Méně časté	Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran
Vyšetření
Velmi časté	Úbytek tělesné hmotnosti
* Viz také bod “Popis vybraných nežádoucích reakcí” a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů “infekce a infestace” včetně (častých) pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně c Včetně (častých) pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, infiltrace plic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositida e Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V    klinických studích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních důsledků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během období imunosuprese.

V    klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

V    klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy amenorhey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V    klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V    klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů (viz bod 4.4).

Starší pacienti

V    poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených Afinitorem ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301) porovnávající Afinitor a exemestan oproti placebu a exemestanu u postmenopauzálních žen s HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění >24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový ukazatel byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry	Afinitora n=485	Placeboa n=239	Poměr rizik	p hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce		(95 % CI)
Radiologické hodnocení vyšetřujícím	7,8 (6,9 až 8,5)	3,2 (2,8 až 4,1)	0,45 (0,38 až 0,54)	<0,0001
Nezávislé radiologické hodnocení	11,0 (9,7 až 15,0)	4,1 (2,9 až 5,6)	0,38 (0,31 až 0,48)	<0,0001
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití	31,0 (28,0 - 34,6)	26,6 (22,6 - 33,1)	0,89 (0,73 - 1,10)	0,1426
Nejlepší celková odpověď (%) (95 % CI)
Míra objektivní odpovědib	12,6% (9,8 až 15,9)	1,7% (0,5 až 4,2)	n/ad	<0,0001e
Míra klinického prospěchuc	51,3% (46,8 až 55,9)	26,4% (20,9 až 32,4)	n/ad	<0,0001e
a Plus exemestan b Míra objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí c Míra klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění >24 týdny d Není relevantní e p hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

	0 6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96	102	108	114	120
Počet pacientů v riziku									Doba (týdny)
Doba (týdny)	0 6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96	102	108	114	120
Everolimus	485 436	366	304	257	221	185	158	124	91	66	50	35	24	22	13	10	8	2	1	0
Placebo	239 190	132	96	67	50	39	30	21	15	10	8	5	3	1	1	1	0	0	0	0

Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (>5 %) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch Afinitoru oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 2).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie.

Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů,

78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 - výsledky účinnosti

Populace	Afinitor n=207	Placebo n=203	Poměr rizik (95% CI)	p- hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení investigátorem	11,04 (8,41, 13,86)	4,60 (3,06, 5,39)	0,35 (0,27, 0,45)	<0,0001
Nezávislé radiologické hodnocení	13,67 (11,17, 18,79)	5,68 (5,39, 8,31)	0,38 (0,28, 0,51)	<0,0001
Medián celkového přežití (měsíce) (95% C		0
Medián celkového přežití	44,02 (35,61, 51,75)	37,68 (29,14, 45,77)	0,94 (0,73, 1,20)	0,300

Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Pacienti v rameni s placebem nebyli v době progrese převedeni na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 3).

Tabulka 6 RADIANT-4 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace	Afinitor n=205	Placebo n=97	Poměr rizik (95% CI)	p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické hodnocení	11,01 (9,2-13,3)	3,91 (3,6-7,4)	0,48 (0,35-0,67)	<0,0001
Radiologické hodnocení investigátorem	13,96 (11,2-17,7)	5,45 (3,7-7,4)	0,39 (0,28-0,54)	<0,0001
a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 3 RADIANT-4 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé radiologické hodnocení)

Počet pacientů v riziku

Doba(měsíce)	0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
Everolimus	205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
Placebo	97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 4).

*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu ULN: Horní hranice normálu CgA: Chromogranin A NSE: Neuron-specifická enoláza Poměr rizik (95% CI) dle Coxova modelu

V předem plánované interim analýze celkového přežití (OS) po 101 úmrtích (ze 191 potřebných pro konečnou analýzu) a při 33měsíčním sledování bylo pozorováno zlepšení v rameni s everolimem; nicméně nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v OS (HR=0,73 [95% CI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (> 1 bod) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (> 7 bodů).

Pokročilý renální karcinom

Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinibem, sorafenibem nebo sunitinibem a sorafenibem). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-a. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cíle.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat Afinitor (n=277) nebo placebo (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.

Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cíle, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67 % snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 5).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace	n	Afinitor n=277	Placebo n=139	Poměr rizik(95%CI)	p- hodnota
		Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95 % CI)
Primární analýza
Všichni (zaslepená, nezávislá centrální hodnotící komise)	416	4,9 (4,0-5,5)	1,9 (1,8-1,9)	0,33 (0,25-0,43)	<0,0001a
Podpůrná/analýza sensitivity
Všichni (lokální hodnocení zkoušejícím)	416	5,5 (4,6-5,8)	1,9 (1,8-2,2)	0,32 (0,25-0,41)	<0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko	120	5,8 (4,0-7,4)	1,9 (1,9-2,8)	0,31 (0,19-0,50)	<0,0001
Střední riziko	235	4,5 (3,8-5,5)	1,8 (1,8-1,9)	0,32 (0,22-0,44)	<0,0001
Vysoké riziko	61	3,6 (1,9-4,6)	1,8 (1,8-3,6)	0,44 (0,22-0,85)	0,007
a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 5

	0	2	4	6	8	10	12	14
				Čas (měsíce)
Počet pacientů dosud v riziku
Čas (měsíce)	D	2	4	6	8	10	12	14
Afinitor	277	192	115	51	26	10	1	0
Placebo	139	47	15	6	2	0	0	0

6měsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu Afmitorem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání Afinitoru v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (C_max) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. C_max je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy

U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci C_max o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a C_max o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkým poškozením jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem V_d 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů zkoušených ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní účinná látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byl rovnovážný stav AUC_0-T v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislý. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. C_max je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. t_max je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC_0-T a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace

Poškození jater

Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním Afinitoru tablet u 8 a 34 subjektů s poškozenou funkcí jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V    první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílným poškozením funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s mírným poškozením jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC_0-inf), u subjektů se středním poškozením jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů se závažným poškozením jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poškozením jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poškozením jater je doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Poškození ledvin

V    populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Poškození ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnilo farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.

Starší pacienti

V    populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu.

Etnická příslušnost

U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně, perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách > 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC_0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtností plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E321)

Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Hypromelosa Krospovidon typ A Laktosa

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 10 tablet.

Afinitor 2,5 mg tablety Balení obsahují 30 nebo 90 tablet.

Afinitor 5 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Afinitor 10 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Afinitor 2,5 mg tablety

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tablety EU/1/09/538/001 EU/1/09/538/003 EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tablety EU/1/09/538/004 EU/1/09/538/006 EU/1/09/538/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. srpna 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 3. srpna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

•    Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis	Termín splnění
Tříramenná randomizovaná studie studující everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii oproti kapetabicinu u pacientů léčených letrozolem nebo anastrozolem s karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů po recidivě nebo progresi na základě protokolu schváleného CHMP.	Konečný CSR 3Q 2017

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Afinitor 2,5 mg tablety Afinitor 5 mg tablety Afinitor 10 mg tablety

Everolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Afinitor a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Afinitor užívat

3.    Jak se Afinitor užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Afinitor uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Afinitor a k čemu se používá

Afinitor je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku everolimus. Everolimus

omezuje zásobování nádoru krví a zpomaluje růst a šíření nádorových buněk.

Afinitor se používá u dospělých pacientů k léčbě:

-    hormonálně pozitivního pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, u kterých jiná léčba (tzv. “nesteroidními inhibitory aromatáz”) neudržuje onemocnění pod kontrolou. Podává se zároveň s léčivým přípravkem nazývaným exemestan, steroidním inhibitorem aromatáz, které se užívají k hormonální protinádorové léčbě.

-    pokročilých tumorů zvaných neuroendokrinní tumory, které vznikají v žaludku, ve střevech, plicích nebo ve slinivce břišní. Je to v případě, že nádory nejde operovat a nedochází u nich k nadprodukci specifických hormonů či jiných příbuzných látek.

-    pokročilého nádoru ledvin (pokročilý karcinom ledviny), kde předchozí léčba (tzv. VEGF-cílená terapie) nepomohla zastavit Vaše onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Afinitor užívat

Afinitor Vám může být předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorů. Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných pokynů uvedených v této příbalové informaci. Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se Afinitoru nebo důvodu, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.

Neužívejte Afinitor

- jestliže jste alergický(á) na everolimus, nebo na příbuzné látky, jako je sirolimus nebo temsirolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Jestliže si myslíte, že můžete být alergický/á, zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před užitím Afinitoru se poraďte se svým lékařem:

-    jestliže máte jakékoli problémy s játry, nebo jestliže jste někdy měl(a) onemocnění, které by mohlo poškodit Vaše játra. V tomto případě Vám může lékař předepsat jinou dávku Afinitoru.

-    jestliže máte cukrovku (vysokou hladinu cukru v krvi). Afinitor může zvýšit hladinu cukru

v krvi a zhoršit cukrovku. To může vést k potřebě podávání inzulinu a/nebo užívání léků proti cukrovce. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás projevuje nadměrný pocit žízně nebo častější močení.

-    jestliže máte být očkován/a v době, kdy užíváte Afinitor.

-    jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Afinitor může zvýšit hladinu cholesterolu a/nebo dalších tuků v krvi.

-    pokud jste nedávno podstoupil/a operaci nebo pokud máte dosud nezahojenou ránu po operaci. Afinitor může zvýšit riziko potíží při hojení ran.

-    pokud trpíte infekcí. Může být nezbytné léčit Vaši infekci před započetím léčby Afinitorem.

-    pokud jste měl/a dříve hepatitidu B, protože může být během léčby Afinitorem reaktivována (viz bod 4 “Možné nežádoucí účinky”).

Afinitor také může:

-    oslabit Váš imunitní systém. Proto můžete být ohroženi infekcí v období, kdy Afinitor užíváte.

-    ovlivnit funkci Vašich ledvin. Proto bude Váš lékař sledovat funkci Vašich ledvin v období, kdy budete užívat Afinitor.

-    způsobit dušnost, kašel a horečku.

Informujte svého lékaře, pokud se u Vás projevily tyto příznaky.

Během léčby Vám budou pravidelně prováděna vyšetření krve. Tímto způsobem Vám bude kontrolován počet krevních buněk (počet bílých a červených krvinek a krevních destiček) ve Vašem těle, aby se zjistilo, zda nemá Afinitor nežádoucí účinky na tyto buňky. Vyšetřením krve bude také kontrolována funkce ledvin (hladina kreatininu), funkce jater (hladiny transamináz) a hladiny krevního cukru a cholesterolu. Je to proto, že tyto funkce mohou být ovlivněny Afinitorem.

Děti a dospívající

Afinitor není určen pro děti a mladistvé (do 18 let věku).

Další léčivé přípravky a Afinitor

Afinitor může ovlivnit účinky některých jiných léčivých přípravků. Jestliže souběžně s Afinitorem užíváte jiné léky, může Vám Váš lékař změnit dávku Afinitoru nebo ostatních léčivých přípravků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podání Afinitoru:

-    ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a jiné protiplísňové přípravky, užívané k léčbě plísňových infekcí.

-    klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, antibiotika užívaná k léčbě bakteriálních infekcí.

-    ritonavir a jiné léky užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.

-    verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních potíží nebo vysokého krevního tlaku.

-    dronedaron, lék užívaný k podpoře regulace srdečního tepu.

-    cyklosporin užívaný k zastavení odvržení orgánových transplantátů tělem.

-    imatinib užívaný k zamezení růstu neobvyklých buněk.

-    inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) (jako je ramipril) užívané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo jiných kardiovaskulárních potíží.

Následující látky mohou omezit účinnost léčby Afinitorem:

-    rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy (TB).

-    efavirenz nebo nevirapin užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.

-    třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese a jiných stavů.

-    dexamethason, kortikosteroid používaný k léčbě různých stavů včetně zánětlivých nebo imunitních potíží.

-    fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a jiná antiepileptika užívaná k léčbě křečí nebo záchvatů.

Během léčby Afinitorem by neměly být tyto léčivé přípravky užívány. Pokud užíváte kterýkoli z těchto přípravků, může Vám lékař tento přípravek změnit nebo může změnit dávkování Afinitoru.

Afinitor s jídlem a pitím

Afinitor byste měl(a) užívat každý den ve stejnou dobu, důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla. Pokud užíváte Afinitor, vyhýbejte se grapefruitu a grapefruitovému džusu.

Těhotenství, kojení a plodnost

Těhotenství

Afinitor může poškodit nenarozené dítě a během těhotenství se nedoporučuje. Informujte svého lékaře o tom, že jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Váš lékař s Vámi projedná, zda byste měla užívat tento lék během těhotenství.

Ženy, které by mohly otěhotnět, by měly během léčby užívat vysoce účinnou antikoncepci. Jestliže si navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete další dávku Afinitoru.

Kojení

Afinitor může poškodit kojence. Během léčby byste neměla kojit. Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři.

Ženská plodnost

U některých pacientek užívajících Afinitor bylo pozorováno vynechání menstruačního krvácení (amenorhea).

Afinitor může mít vliv na plodnost žen. Pokud si přejete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem. Mužská plodnost

Afinitor může ovlivnit mužskou plodnost. Poraďte se se svým lékařem, pokud chcete počít dítě. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud se cítíte neobvykle unavený(á) (únava je velmi častým nežádoucím účinkem), věnujte řízení nebo obsluze strojů zvýšenou pozornost.

Afinitor obsahuje laktózu

Afinitor obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Jak se Afinitor užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je 10 mg, užívána jednou denně. Lékař Vám sdělí, kolik tablet Afinitoru máte užívat.

Jestliže máte problémy s játry, může Váš lékař zahájit léčbu nižší dávkou Afinitoru (2,5, 5 nebo 7,5 mg za den).

Jestliže se u Vás během užívání Afinitoru objeví určité nežádoucí účinky (viz bod 4), může Vám lékař snížit dávku nebo léčbu přerušit, a to buď krátkodobě, nebo trvale.

Afinitor užívejte jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla. Polykejte tabletu/y celou/é a zapijte ji/je sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte.

Jestliže jste užil(a) více Afinitoru, než jste měl(a)

-    Jestliže j ste užil(a) příliš mnoho tablet Afinitoru, nebo někdo jiný nedopatřením užil Vaše tablety, okamžitě navštivte lékaře nebo jděte okamžitě do nemocnice. Může být nezbytné neodkladné ošetření.

-    Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař zjistil, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít Afinitor

Jestliže jste zapomněl(a) dávku užít, užijte až další dávku podle plánu. Nezdvoj násobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety.

Jestliže jste přestal(a) užívat Afinitor

Nepřestávejte užívat Afinitor, aniž by Vám to sdělil Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

PRERUSTE užívání Afinitoru a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se u Vás projeví jakýkoli z následujících příznaků alergické reakce:

•    potíže s dýcháním nebo polykáním

•    otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

•    silné svědění pokožky se zarudlou vyrážkou nebo vystouplými puchýři Vážné nežádoucí účinky Afinitoru zahrnují:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

•    Zvýšená teplota, zimnice (příznaky    infekce)

•    Horečka, kašel, potíže s dýcháním,    sípot (příznaky zánětu plic nazývané také pneumonitida)

Časté (mohou postihnou až 1 z 10 lidí)

•    Zvýšená žízeň, zvýšený odtok moči, zvýšená chuť k jídlu spojená se ztrátou tělesné hmotnosti, únava (příznaky diabetes)

•    Krvácení (hemoragie), například stěny střeva

•    Závažné snížení výdeje moči (příznak selhání ledvin)

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

•    Horečka, kožní vyrážka, bolesti a záněty kloubů stejně jako únava, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, žloutenka (zežloutnutí pokožky), bolest v nadbřišku, světlá stolice, tmavá moč (může jít o příznaky reaktivace hepatitidy B)

•    Dušnost, potíže s dýcháním při poloze vleže, otoky nohou nebo chodidel (příznaky selhání srdce)

•    Otoky a/nebo bolest v jedné z dolních končetin, obvykle v lýtku, zarudnutí nebo zvýšená teplota kůže v postiženém místě (příznaky uzávěru cévy (žíly) krevní sraženinou v dolní končetině)

•    Náhlý výskyt zkráceného dechu, bolesti na hrudi nebo vykašlávání krve (potenciální příznaky plicní embolie, která se vyskytuje při ucpání jedné nebo více cév v plicích.

•    Závažné snížení výdeje moči, otoky dolních končetin, pocity zmatenosti, bolest zad (příznaky náhlého selhání ledvin)

•    Vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závratě (příznaky závažné alergické reakce, známé také jako hypersenzitivita)

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)

•    Dušnost nebo zrychlený dech (syndrom akutní dechové tísně)

Pokud se projeví jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři a/nebo lékárníkovi, protože mohou mít život ohrožující následky.

Další možné nežádoucí účinky Afinitoru zahrnují:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

•    Vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykemie)

•    Ztráta chuti k j í dlu

•    Porucha vnímání chuti (dyzgeusia)

•    Bolest hlavy

•    Krvácení z nosu (epistaxe)

•    Kašel

•    Vřídky v ústech

•    Podráždění žaludku zahrnující pocit na zvracení (nevolnost) nebo průjem

•    Kožní vyrážka

•    Svědění (pruritus)

•    Pocit slabosti nebo únavy

•    Únava, dušnost, závratě, bledá pokožka, příznaky nízkého počtu červených krvinek (anemie)

•    Otoky rukou, paží, nohou, kotníků nebo jiných částí těla (příznaky edému)

•    Ztráta tělesné hmotnosti

•    Vysoká hladina lipidů (tuků) v krvi (hypercholesterolemie)

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

•    Spontánní krvácení nebo podlitiny (příznaky nízkého počtu krevních destiček nazývaného také trombocytopenie)

Dušnost

•    Žízeň, nízký výdej moči, tmavá moč, suchá zarudlá kůže, podrážděnost (příznaky dehydratace)

•    Problémy se spánkem (nespavost)

•    Bolest hlavy, závratě (příznaky vysokého krevního tlaku, nazývaného také hypertenze)

•    Horečka, bolest v krku, vřídky v ústech způsobené infekcí (příznaky nízkého počtu bílých krvinek, leukopenie, lymfopenie a/nebo neutropenie)

•    Horečka

•    Zánět sliznice úst, žaludku, střeva

•    Sucho v ústech

•    Pálení žáhy (dyspepsie)

•    Zvracení

•    Potíže s polykáním (dysfagie)

•    Bolest břicha

•    Akné

•    Vyrážka a bolest dlaní nebo chodidel (hand-foot syndrom)

•    Zarudnutí kůže (erytém)

•    Bolest kloubů

•    Bolest v ústech

•    Poruchy menstruace j ako j e nepravidelná menstruace

•    Vysoká hladina lipidů (tuků) v krvi (hyperlipidemie, zvýšená hladina triglyceridů)

•    Nízká hladina draslíku v krvi (hypokalemie)

•    Nízká hladina fosforu v krvi (hypofosfatemie)

•    Nízká hladina vápníku v krvi (hypokalcemie)

•    Suchá kůže, olupování kůže, kožní léze

•    Problémy s nehty, lámavost nehtů

•    Mírné padání vlasů

•    Neobvyklé výsledky jaterních krevních testů (zvýšená hladina alanin- a aspartát-aminotransferázy)

•    Neobvyklé výsledky jaterních krevních testů (zvýšená hladina kreatininu)

•    Výtok z očí se svěděním, zarudnutím a otoky

•    Bílkovina v moči

Méně časté (mohou postinout až 1 ze 100 lidí)

•    Slabost, spontánní krvácení nebo podlitiny a časté infekce s příznaky jako je horečka, zimnice, bolest v krku nebo vřídky v ústech (příznaky nižšího počtu bílých krvinek také nazývaná pancytopenie)

•    Ztráta vnímání chuti (ageusie)

•    Vykašlávání krve (hemoptýza)

•    Menstruační potíže jako je absence periody (amenorhea)

•    Častější výdej moči během dne

•    Bolest na hrudi

•    Neobvyklý průběh hojení ran

•    Návaly horka

•    Zarudlé oči (zánět spojivek)

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)

•    Únava, dušnost, závrať, bledá kůže (příznaky nízkého počtu červených krvinek, pravděpodobně způsobené typem anemie nazývané aplázie červených krvinek)

•    Otok obličeje, okolí očí, úst a dutiny ústní a/nebo hrdla a také jazyka a potíže s dýcháním nebo polykáním (nazývané také angioedém) mohou být příznaky alergické reakce

Pokud se tyto nežádoucí účinky projeví závažným způsobem, sdělte to svému lékaři a/nebo lékárníkovi. Většina z těchto nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a obvykle vymizí, pokud je léčba na několik dní přerušená.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak Afinitor uchovávat

-    Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

-    Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

-    Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

-    Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

-    Otevřete blistr bezprostředně před užitím tablet.

-    Nepoužívejte tento lék, pokud si všimnete poškození nebo známek manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co Afinitor obsahuje

-    Léčivou látkou je everolimusum.

-    Jedna tableta Afinitoru 2,5 mg obsahuje everolimusum 2,5 mg.

-    Jedna tableta Afinitoru 5 mg obsahuje everolimusem 5 mg.

-    Jedna tableta Afinitoru 10 mg obsahuje everolimusum 10 mg.

-    Dalšími složkami j sou butylhydroxytoluen (E321), magnesium-stearát, monohydrát laktosy, hypromelosa, krospovidon typ A, laktosa.

Jak Afinitor vypadá a co obsahuje toto balení

Afinitor 2,5 mg tablety jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 5 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 10 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 2,5 mg je dostupný v baleních po 30 nebo 90 tabletách.

Afinitor 5 mg a Afinitor 10 mg jsou dostupné v baleních po 10, 30 nebo 90 tabletách.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení nebo síly.

Držitel rozhodnutí o registraci

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

Výrobce

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgie/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11	Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50
Bt^rapnn Novartis Pharma Services Inc. Ten.: +359 2 489 98 28	Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111	Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00	Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0	Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555
Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810	Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
EkXába Novartis (Hellas) A.E.B.E. Tq^: +30 210 281 17 12	Osterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Espaňa Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00	Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00	Portugal Novartis Farma - Produtos Farmaceuticos, S.A Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220	Románia Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55	Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Island Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1	Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Kónpoq Novartis Pharma Services Inc. TpA,: +357 22 690 690	Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070	United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

49