SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

ADVATE 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 50 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem:

0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování

Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle _potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a		chirurgických výkonech
Stupeň krvácení / Typ	Požadovaná hladina	Frekvence dávek (hodiny) /
chirurgického výkonu	faktoru VIII (% nebo IU/dl)	délka trvání léčby (dny)
Krvácení
Časná hemartróza, krvácení do	20 - 40	Opakujte injekce
svalů nebo ústní dutiny.		každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení	30 - 60
do svalů nebo hematom.		Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.
Život ohrožující krvácení.	60 - 100	Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno.
Chirurgické výkony
Menší	30 - 60	Každých 24 hodin
Včetně extrakce zubu.		(12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.
Větší	80 - 100
	(před a po operaci)	Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě.

Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání

ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení.

Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které _je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního _profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď.

V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních

hlášení

MedDRA standard Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnosta
Infekce a infestace	Chřipka	Méně časté
	Laryngitida	Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Inhibitory faktoru VIIIc	Časté
	Lymfangiitida	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Anafylaktická reakce	Není známo
	Přecitlivělost0	Není známo
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté
	Závrať	Méně časté
	Zhoršení paměti	Méně časté
	Synkopa	Méně časté
	Třes	Méně časté
	Migréna	Méně časté
	Dysgeuzie	Méně časté
Poruchy oka	Zánět oka	Méně časté
Srdeční poruchy	Palpitace	Méně časté
Cévní poruchy	Hematom	Méně časté
	Návaly horka	Méně časté
	Bledost	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Průjem	Méně časté
	Bolest v horní části břicha	Méně časté
	Nevolnost	Méně časté
	Zvracení	Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění	Méně časté
	Vyrážka	Méně časté
	Nadměrné pocení	Méně časté
	Kopřivka	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie	Časté
	Periferní edém	Méně časté
	Bolest na hrudi	Méně časté
	Hrudní diskomfort	Méně časté
	Zimnice	Méně časté
	Nepříjemné pocity	Méně časté
	Hematom místa punkce cév	Méně časté
	Únava	Není známo
	Reakce v místě injekce	Není známo

Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VHI se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní.

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části.

Popis vybraných nežádoucích účinků Vývoj inhibitoru

Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu

Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Vývoj inhibitoru

Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 016 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII < 1 %) a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu > 150 dní u dospělých a starších dětí a > 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta (rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) byla 0,4 % (1 z 233).

V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor.

Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII > 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII < 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII

<    1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až

< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %)
Parametr (průměr ± směrodatná odchylka)	Kojenci (n = 5)	Děti (n = 30)	Starší děti (n = 18)	Adolescenti (n = 33)	Dospělí (n = 109)
Celková AUC (IU*h/dl)	1362,1 ± 311,8	1180,0 ± 432,7	1506,6 ± 530,0	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Poločas (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Průměrná doba setrvání v oběhu (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1
Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Clearance (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a    Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (ť/2) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

Manitol

Chlorid sodný

Histidin

Trehalosa

Chlorid vápenatý

Trometamol

Polysorbát 80

Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo

Sterilizovaná voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenán na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

-    Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).

-    Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku.

Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy.

Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

-    K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

-    Použijte do tří hodin po rekonstituci.

-    Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.

-    Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

-    K rekonstituci použijte pouze sterililní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.

-    Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.

-    Má být použit aseptický postup

1.    Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

2.    Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.

3.    Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.

4.    Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.

5.    Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.

6.    Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.

7.    K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce

s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).

8.    Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

-    Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.

1.    Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

2.    Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.

3.    Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.

4.    Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.

5.    Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.

6.    Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Podávání

Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1.    Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

2.    Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.

3.    Odpojte stříkačku.

4.    Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí.

(Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem:

0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování

Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle _potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech
Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)	Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)
Krvácení
Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.	20 - 40	Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.	30 - 60	Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.
Život ohrožující krvácení.	60 - 100	Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno.
Chirurgické výkony Menší Včetně extrakce zubu. Větší	30 - 60 80 - 100 (před a po operaci)	Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení. Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě.

Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání

ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení.

Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které _je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního _profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď.

V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních

hlášení

MedDRA standard Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnosta
Infekce a infestace	Chřipka	Méně časté
	Laryngitida	Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Inhibitory faktoru VIIIc	Časté
	Lymfangiitida	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Anafylaktická reakce	Není známo
	Přecitlivělost0	Není známo
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté
	Závrať	Méně časté
	Zhoršení paměti	Méně časté
	Synkopa	Méně časté
	Třes	Méně časté
	Migréna	Méně časté
	Dysgeuzie	Méně časté
Poruchy oka	Zánět oka	Méně časté
Srdeční poruchy	Palpitace	Méně časté
Cévní poruchy	Hematom	Méně časté
	Návaly horka	Méně časté
	Bledost	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Průjem	Méně časté
	Bolest v horní části břicha	Méně časté
	Nevolnost	Méně časté
	Zvracení	Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění	Méně časté
	Vyrážka	Méně časté
	Nadměrné pocení	Méně časté
	Kopřivka	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie	Časté
	Periferní edém	Méně časté
	Bolest na hrudi	Méně časté
	Hrudní diskomfort	Méně časté
	Zimnice	Méně časté
	Nepříjemné pocity	Méně časté
	Hematom místa punkce cév	Méně časté
	Únava	Není známo
	Reakce v místě injekce	Není známo

Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VHI se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní.

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části.

Popis vybraných nežádoucích účinků Vývoj inhibitoru

Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu

Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Vývoj inhibitoru

Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 016 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII < 1 %) a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu > 150 dní u dospělých a starších dětí a > 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta (rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) byla 0,4 % (1 z 233).

V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor.

Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII > 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII < 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII

<    1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až

< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %)
Parametr (průměr ± směrodatná odchylka)	Kojenci (n = 5)	Děti (n = 30)	Starší děti (n = 18)	Adolescenti (n = 33)	Dospělí (n = 109)
Celková AUC (IU*h/dl)	1362,1 ± 311,8	1180,0 ± 432,7	1506,6 ± 530,0	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Poločas (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Průměrná doba setrvání v oběhu (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1
Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Clearance (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a    Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (ť/2) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

Manitol

Chlorid sodný

Histidin

Trehalosa

Chlorid vápenatý

Trometamol

Polysorbát 80

Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo

Sterilizovaná voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

-    Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).

-    Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku.

Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy.

Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

-    K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

-    Použijte do tří hodin po rekonstituci.

-    Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.

-    Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

-    K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.

-    Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.

-    Má být použit aseptický postup

1.    Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

2.    Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.

3.    Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.

4.    Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.

5.    Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.

6.    Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II.

7.    K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce

s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).

8.    Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

-    Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.

1.    Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

2.    Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.

3.    Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.

4.    Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.

5.    Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.

6.    Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Podávání

Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1.    Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

2.    Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.

3.    Odpojte stříkačku.

4.    Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí.

(Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem:

0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování

Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech
Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)	Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)
Krvácení
Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.	20 - 40	Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.	30 - 60	Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.
Život ohrožující krvácení.	60 - 100	Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno.
Chirurgické výkony Menší Včetně extrakce zubu. Větší	30 - 60 80 - 100 (před a po operaci)	Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení. Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě.

Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání

ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení.

Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního _profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď.

V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Následující tabulka 2 uvádí četnost výskytu nežádoucích účinků léčiva v klinických studiích a na základě spontánních hlášení. Tabulka je v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2 Četnost výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení
MedDRA standard Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnosta
Infekce a infestace	Chřipka	Méně časté
	Laryngitida	Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Inhibitory faktoru VIIIc	Časté
	Lymfangiitida	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Anafylaktická reakce	Není známo
	Přecitlivělost0	Není známo
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté
	Závrať	Méně časté
	Zhoršení paměti	Méně časté
	Synkopa	Méně časté
	Třes	Méně časté
	Migréna	Méně časté
	Dysgeuzie	Méně časté
Poruchy oka	Zánět oka	Méně časté
Srdeční poruchy	Palpitace	Méně časté
Cévní poruchy	Hematom	Méně časté
	Návaly horka	Méně časté
	Bledost	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Průjem	Méně časté
	Bolest v horní části břicha	Méně časté
	Nevolnost	Méně časté
	Zvracení	Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění	Méně časté
	Vyrážka	Méně časté
	Nadměrné pocení	Méně časté
	Kopřivka	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie	Časté
	Periferní edém	Méně časté
	Bolest na hrudi	Méně časté
	Hrudní diskomfort	Méně časté
	Zimnice	Méně časté
	Nepříjemné pocity	Méně časté
	Hematom místa punkce cév	Méně časté
	Únava	Není známo
	Reakce v místě injekce	Není známo
	Malátnost	Není známo

Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418). Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10 - 14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní.

Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části.

Popis vybraných nežádoucích účinků Vývoj inhibitoru

Vývoj inhibitoru byl hlášen u dříve léčených pacientů (PTP) i u pacientů dříve neléčených (PUP). Podrobnosti naleznete v bodech 5.1 (Farmakologické vlastnosti) a 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu

Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku.

Hypersenzitivita

Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako omámenost, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus.

Pediatrická populace

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02.

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě.

Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Po infuzi hemofilickému pacientovi se oktokog alfa váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru VIII a úpravu sklonu ke krvácení.

Vývoj inhibitoru

Imunogenita přípravku ADVATE byla hodnocena u dříve léčených pacientů. V průběhu klinických studií s přípravkem ADVATE u 233 pediatrických a dospělých pacientů [pediatričtí pacienti (věk 016 let) a dospělí pacienti (věk nad 16 let)] s diagnózou těžké hemofilie A (faktor VIII < 1 %) a s dřívější expozicí koncentrátům faktoru VIII po dobu > 150 dní u dospělých a starších dětí a > 50 dní u dětí mladších 6 let došlo u jednoho pacienta k vytvoření nízkého titru inhibitoru (2,4 BU v modifikovaném Bethesda testu) po 26 dnech expozice přípravku ADVATE. Následné testy inhibitoru u tohoto pacienta po vyřazení ze studie byly negativní. Napříč všemi studiemi byl u dříve léčených pacientů medián expozice přípravku ADVATE 97,0 dnů expozice na pacienta (rozmezí 1 až 709). Celková incidence vývoje jakéhokoliv inhibitoru faktoru VIII (nízká nebo vysoká) byla 0,4 % (1 z 233).

V ukončené nekontrolované studii 060103 se u 16 ze 45 (35,6 %) dříve neléčených pacientů s těžkou hemofilií A (FVIII < 1 %) při alespoň 25 dnech expozice faktoru VIII vyvinuly inhibitory faktoru VIII: u 7 (15,6 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o vysokém titru a u 9 (20 %) pacientů se vyvinuly inhibitory o nízkém titru, z nichž 1 byl také klasifikován jako přechodný inhibitor.

Rizikové faktory související s vývojem inhibitoru v této studii zahrnovaly nekavkazskou rasu, inhibitory v rodinné anamnéze a intenzivní léčbu vysokou dávkou v průběhu prvních 20 dnů expozice. U 20 pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, nedošlo k žádnému vývoji inhibitoru.

Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 subjektů léčených ITI (studie 060703); sběr registračních dat stále probíhá.

Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) - šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII > 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII < 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu.

Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII

< 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až

< 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), adolescentů (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky.

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %)
Parametr (průměr ± směrodatná odchylka)	Kojenci (n = 5)	Děti (n = 30)	Starší děti (n = 18)	Adolescenti (n = 33)	Dospělí (n = 109)
Celková AUC (IU*h/dl)	1362,1 ± 311,8	1180,0 ± 432,7	1506,6 ± 530,0	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Úprava přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Poločas (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Maximální plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Průměrná doba setrvání v oběhu (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1
Distribuční objem v ustáleném stavu (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Clearance (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a    Vypočteno jako (Cmax - výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je

maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi.

Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (ť/2) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

Manitol

Chlorid sodný

Histidin

Trehalosa

Chlorid vápenatý

Trometamol

Polysorbát 80

Glutathion (redukovaný)

Rozpouštědlo

Sterilizovaná voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenáno na krabičku přípravku. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla typu I, uzavřené chlorobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

-    Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku

s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II).

-    Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku.

Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice a/nebo nedošlo ke změně jeho barvy.

Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

-    K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer.

-    Použijte do tří hodin po rekonstituci.

-    Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky.

-    Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

-    K rekonstituci použijte pouze sterilní vodu na injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.

-    Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.

-    Má být použit aseptický postup

1.    Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte lahvičky s práškem ADVATE

a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

2.    Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody.

3.    Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem.

4.    Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte lahvičky na rovný čistý povrch.

5.    Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (Obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození.

6.    Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (Obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT

II.

7.    K rekonstituci mají být použity výhradně sterilizovaná voda na injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce

s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (Obr. C).

8.    Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela

rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic.

Rekonstituce se systémem BAXJECT III

- Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte.

1.    Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (mezi 15 °C a 25 °C).

2.    Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody.

3.    Otevřete přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru.

4.    Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn.

5.    Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen.

6.    Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí. Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

Podávání

Použijte aseptický postup

Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

1.    Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III.

2.    Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu.

3.    Odpojte stříkačku.

4.    Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí.

(Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Po rekonstituci obsahuje přípravek ADVATE přibližně 300 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), octocogum alfa.

Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4000-10000 IU/mg proteinu.

Octocogum alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem:

0,45 mmol sodíku (10 mg) v lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora.

Dávkování

Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují ke standardu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v IU (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (International Unit - IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby)

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5.

V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka 1 může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech
Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl)	Frekvence dávek (hodiny) / délka trvání léčby (dny)
Krvácení
Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny.	20 - 40	Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení.
Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom.	30 - 60	Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3 - 4 dny či více, dokud bolest a akutní nemohoucnost nepřejdou.
Život ohrožující krvácení.	60 - 100	Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud není nebezpečí zažehnáno.
Chirurgické výkony Menší Včetně extrakce zubu. Větší	30 - 60 80 - 100 (před a po operaci)	Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení. Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Dávka a frekvence podávání by se měla upravit podle klinické odpovědi v jednotlivém případě.

Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce.

Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení plazmatických hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Zejména v případě větších chirurgických zásahů je přesné sledování substituční terapie pomocí testování plazmatické aktivity faktoru VIII nezbytné. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním různého poločasu.

Profylaxe

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů.

Pediatrická populace

Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání

ADVATE má být podáván intravenózně. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení.

Rychlost podávání by měla být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min.

Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší nebo křeččí proteiny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ADVATE byly hlášeny reakce přecitlivělosti alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích reakcí přecitlivělosti zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi,

V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. U pacientů, kteří vyvinou inhibitory proti faktoru VIII, se tento stav může projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být substituční terapie faktorem VIII účinná a měly by být zváženy jiné léčebné možnosti. Péče o takové pacienty by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a inhibitory faktoru VIII.

Komplikace léčby související s použitím katétru

Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru.

Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,45 mmol sodíku (10 mg) v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána.

Pediatrická populace:

Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem ADVATE.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by měl být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního _profilu

Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší četností, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku).

Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími reakcemi přecitlivělosti.

U pacientů s hemofilií A se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru VIII. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď.

V takovém případě se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.<