PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 0,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riociguatum 0,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 0,5 a„R“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)

Přípravek Adempas je indikován k léčbě dospělých pacientů s WHO funkční třídou II až III s

•    inoperabilní CTEPH,

•    perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické léčbě pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

Přípravek Adempas, v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin, je indikován k léčbě dospělých pacientů s PAH s WHO funkční třídou II až III ke zlepšení funkční zdatnosti. Účinnost byla prokázána u pacientů s PAH včetně pacientů s idiopatickou nebo vrozenou PAH nebo PAH způsobenou onemocněním pojivové tkáně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH.

Titrace dávky

Doporučená úvodní dávka je 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů. Tablety by se měly užívat třikrát denně přibližně s odstupem 6-8 hodin (viz bod 5.2).

Dávka by se měla zvyšovat po 0,5 mg třikrát denně každé dva týdny na maximální dávku 2,5 mg třikrát denně, pokud je systolický krevní tlak > 95 mmHg a pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. U některých pacientů s PAH může být dosaženo adekvátní odpovědi v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) při dávce 1,5 mg třikrát denně (viz bod 5.1) Pokud klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg, měla by být dávka udržována za předpokladu, že pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během titrační fáze klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg a pacient má známky nebo příznaky hypotenze, měla by být aktuální dávka snížena o 0,5 mg třikrát denně.

Udržovací dávka

Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, měla by být udržována stanovená individuální dávka. Maximální celková denní dávka je 7,5 mg (to je 2,5 mg 3x denně). Pokud dojde k vynechání dávky, měla by léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou.

Při intoleranci by mělo být vždy zváženo snížení dávky.

Jídlo

Tablety se obecně mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání přípravku Adempas po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plasmě je na lačno vyšší oproti stavu po požití jídla (viz bod 5.2).

Přerušení léčby

V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, začněte znovu léčbu dávkou 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše.

Zvláštní populace

Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje prokázaly nežádoucí účinek na růst kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat (viz bod 4.4).

Starší populace

U starších pacientů (ve věku 65 let nebo starších) je vyšší riziko hypotenze, a proto je třeba zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli hodnoceni, a proto je použití přípravku Adempas u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně závažnou poruchou fůnkce jater (Child-Pugh B) měli vyšší expozici přípravku Adempas (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat individuální titraci dávky.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se přípravek Adempas u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky.

Kuřáci

Současným kuřákům by mělo být doporučeno ukončení kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg třikrát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz bod 4.5 a 5.2).

Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit.

Způsob podání

Perorální podání.

Rozdrcené tablety

U pacientů, kteří nejsou schopni polknout celé tablety mohou být tablety přípravku Adempas rozdrceny a smíchány s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před použitím a podávány perorálně (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

-    Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz bod 4.5).

-    Závažná porucha funkce jater (Child-Pugh C).

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Těhotenství (viz bod 4.6).

-    Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5).

-    Pacienti se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1).

U chronické tromboembolické plicní hypertenze je metodou volby plicní endarterektomie (PEA), protože jde o potenciálně léčebnou metodou. Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem.

Plicní venookluzivní choroba

Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje.

V případě, že se objeví známky plicního edému, měla by se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem by měla být ukončena.

Krvácení z dýchacího traktu

U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe.

Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě.

Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné krvácivé příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením.

Hypotenze

Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, by lékaři měli pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí).

Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Pacienti ve věku nad 65 let mají zvýšené riziko hypotenze. Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh B) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje.

Kuřáci

Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz bod 4.2 a 5.2).

Současné užívání s dalšími léčivými přípravky

•    Současné použití riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) a P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu), jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) se nedoporučuje vzhledem ke zvýšené expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2).

•    Současné použití riocigvátu se silnými inhibitory CYP1A1, jako je inhibitor tyrosinkinázy erlotinib a silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, může zvyšovat expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2). Tyto léčivé přípravky by se měly používat s opatrností. Krevní tlak by měl být monitorován a mělo by být zváženo snížení dávky riocigvátu.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje ukazují nežádoucí účinek na rostoucí kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat.

Informace o pomocných látkách

Jedna 0,5 mg potahovaná tableta obsahuje 37,8 mg laktózy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Nitráty

V    klinické studii zvýšila nejvyšší dávka přípravku Adempas (2,5 mg tablety třikrát denně) hypotenzní účinek sublingválně podávaného nitroglycerinu (0,4 mg) užívaného s odstupem 4 a 8 hodin. Současné podávání přípravku Adempas s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory PDE-5

Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak.

V    explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg třikrát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny.

Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg třikrát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg třikrát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání silfenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace.

Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon) mělo vliv na protrombinový čas.

Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo.

Kyselina acetylsalicylová

Riocigvát neprodlužoval krvácivost způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci trombocytů u člověka.

Účinky dalších látek na riocigvát

Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku ve žluči/stolici a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací.

V podmínkách in vitro se prokázalo, že ketokonazol, považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), je vícecestný inhibitor CYP a P-gp/BCRP pro metabolismus a vylučování riocigvátu (viz bod 5.2). Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně vedlo ke zvýšení průměrné AUC o 150 % (rozsah až 370 %) a zvýšení průměrné Cmax riocigvátu o 46 %. Terminální eliminační poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodiny a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h.

Proto není současné použití se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), doporučeno (viz bod 4.4).

Léky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, by se měly používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Inhibitory UDP-glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu).

Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Inhibitory tyrosinkinázy byly identifikovány jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 by se měly používat s opatrností (viz bod 4.4).

Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současné podávání léků, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti.

Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida by měla být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití.

Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu za ustáleného stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1).

Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu.

Kouření

U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2).

Účinky riocigvátu na další látky

Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např. P-gp/BCRP). Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Přípravek Adempas je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. Kojení

Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se přípravek Adempas během kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto přípravkem přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. V reprodukční studii toxicity u potkanů byla pozorována nižší testikulární hmotnost, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Před řízením nebo obsluhou strojů by si pacienti si měli být vědomi, jak reagují na tento přípravek.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Adempas byla hodnocena ve studiích fáze III u více než 681 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1).

Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu.

Nej častěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u > 10 % pacientů léčených přípravkem Adempas (až do dávky 2,5 mg třikrát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení.

Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucím k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených přípravkem Adempas (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Adempas u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12- a 16 týdenních klinických studiích uvedeny se sdruženou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 1).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas ve studiích fáze III

MedDRA třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)
Poruchy nervového systému	Závratě Bolest hlavy
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Hemoptýza Epistaxe Překrvení nosní sliznice	Plicní krvácení*
Gastrointestinální poruchy	Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení	Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém

fatální plicní krvácení bylo hlášeno v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8).

V    případě předávkování by měla být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření.

V    případě závažné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze,

ATC kód: C02KX05

Mechanismus účinku

Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý váže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.

Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací NO-sGC-cGMP cesty.

Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO.

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti.

Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s CTEPH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (CHEST-1) u 261 dospělých pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) (72 %) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (PEA; 28 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle hodnot systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována dalších 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí (6MWD), který byl hodnocen při poslední návštěvě (týden 16) vůči výchozímu stavu, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u pacientů léčených riocigvátem 46 m (95 % interval spolehlivosti (IS): 25 m až 67 m; p < 0,0001) v porovnání s placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách (ITT analýza, viz tabulka 2).

Celková populace pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=88)
Výchozí stav (m)	342	356
[SD]	[82]	[75]
Průměrná změna od výchozího	39	-6
stavu (m)
[SD]	_[79]_	[84]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	46
95 % IS, [p-hodnota]	25 až 67 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
III	(n=107)	(n=60)
Výchozí stav (m)	326	345
[SD]	[81]	[73]
Průměrná změna od výchozího	38	-17
stavu (m)
[SD]	[75]	[95]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	56
95 % IS	29 až 83
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
II	(n=55)	(n=25)
Výchozí stav (m)	387	386
[SD]	[59]	[64]
Průměrná změna od výchozího	45	20
stavu (m)
[SD]	[82]	[51]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	25
95 % IS	-10 to 61
Populace inoperabilních pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=121)	(n=68)
Výchozí stav (m)	335	351
[SD]	[83]	[75]
Průměrná změna od výchozího	44	-8
stavu (m)
[SD]	[84]	[88]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	54
95 % IS	29 až 79
Populace pacientů s CTEPH po	Riocigvát	Placebo
PEA	(n=52)	(n=20)
Výchozí stav (m)	360	374
[SD]	[78]	[72]
Průměrná změna od výchozího	27	1,8
stavu (m)
_[SD]_	_[681_	_[731_

Rozdíl vztažený k placebu (m)	27
95 % IS	-10 až 63

Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech.

Tabulka 3: Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát (n=151)	Placebo (n=82)
Výchozí stav (dynscm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Průměrná změna od výchozího stavu	-225,7	23,1
(dynscm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Rozdíl vztažený k placebu	-246,4
(dynscm-5)
95 % IS, [p-hodnota]	-303,3 až -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát	Placebo
	(n=150)	(n=73)
Výchozí stav (ng/l)	1 508,3	1 705,8
[SD]	[2 337,8]	[2 567,2]
Průměrná změna od výchozího stavu	-290,7	76,4
(ng/l)
[SD]	[1 716,9]	[1 446,6]
Rozdíl vztažený k placebu (ng/l)	-44,	1,0
95 % IS, [p-hodnota]	-843,0 až -45,0 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle WHO	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=87)
Zlepšená	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Stabilní	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Zhoršená	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p-hodnota	0,0026

PVR: plicní vaskulární rezistence

NT-proBNP: N-terminální natriuretický propeptid typu B

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou léčebných skupinách (individuální titrace dávky riocigvátu (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1. Ve studii CHEST-2 dostávali všichni pacienti individuálně titrovanou dávku riocigvátu až 2,5 mg třikrát denně.

Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii CHEST-2 (28 týdnů sledování ve studii CHEST-1 + CHEST-2) byla 63 m v předchozí skupině s dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg a 35 m v předchozí skupině užívající placebo.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 94 % a ve 3. roce 88 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. roce 97 %, 94 % a 88 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 97 %, 94 % a 87 %.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg třikrát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku 1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení antagonisty receptoru pro endotelin (ERA; 43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo familiární PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k výchozímu stavu ve srovnání s placebem.

Při poslední návštěvě došlo k prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95 % IS: 20 m až 52 m; p < 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95 % IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95 % IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27).

Celková populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=254)	(n=126)	(n=63)
Výchozí stav (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Průměrná změna od	30	-6	31
výchozího stavu (m)
[SD]	[66]	[86]	[79]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS, [p-hodnota]	20 až 52 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
třídy III	(n=140)	(n=58)	(n=39)
Výchozí stav (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Průměrná změna od	31	-27	29
výchozího stavu (m)
[SD]	_[64]_	[98]	[94]
Rozdíl vztažený k placebu	58
(m)
95 % IS	35 to 81
Populace pacientů funkční	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
třídy II	(n=108)	(n=60)	(n=19)
Výchozí stav (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Průměrná změna od	29	19	43
výchozího stavu (m)
[SD]	[69]	[63]	[50]
Rozdíl vztažený k placebu	10
(m)
95 % IS	-11 to 31
Populace dosud neléčených	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=123)	(n=66)	(n=32)
Výchozí stav (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Průměrná změna od	32	-6	49
výchozího stavu (m)
[SD]	[74]	[88]	[47]
Rozdíl vztažený k placebu	38
(m)
95 % IS	14 až 62
Předléčená populace	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=131)	(n=60)	(n=31)
Výchozí stav (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Průměrná změna od	27	-5	12
výchozího stavu (m)
[SD]	[58]	[83]	[100]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS	15 m až 56 m

Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocigvát CT (n=58)
Výchozí stav (dynscm-5)	791	834,1	847,8
[SD]	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Průměrná změna od PVR	-223	-8,9	-167,8
výchozího stavu (dynscm-5) [SD]	[260,1]	[316,6]	[320,2]
Rozdíl vztažený k placebu	-225,7
(dynscm-5) 95 % IS, [p-hodnota]	-281,4 až -170,1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=228)	(n=106)	(n=54)
Výchozí stav (ng/l)	1 026,7	1 228,1	1189,7
[SD]	[1 799,2]	[1 774,9]	[1 404,7]
Průměrná změna od	-197,9	232,4	-471,5
výchozího stavu (ng/l) [SD]	[1 721,3]	[1 011,1]	[913,0]
Rozdíl vztažený k placebu	-431,8
(ng/l) 95 % IS, [p-hodnota]	-781,5 až -82,1 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
WHO	(n=254)	(n=125)	(n=63)
Zlepšená	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Stabilní	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Zhoršená	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
p-hodnota	0,0033

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacienty na placebu (p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení

Příhody klinického zhoršení	Riocigvát IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocigvát CT (n=63)
Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)
Úmrtí	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Hospitalizace v důsledku PH	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH	0	1 (0,8 %)	0
Začátek nové léčby PH	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1,6 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 363 pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1 k cut-off datu. Ve studii PATENT-2 dostávali všichni pacienti individualizovanou dávkou riocigvátu až 2,5 mg třikrát denně. Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii PATENT-2 (24 týdnů sledování pro studie PATENT-1 + PATENT-2) byla 53 m v původní skupině léčené dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg, 42 m v původní skupině užívající placebo a 54 m v původní skupině pacientů užívajících dávku 1,0-1,5 mg riocigvátu.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 93 % a ve 3. roce 91 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. 98 %, 96 % a 96 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Adempas u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní hypertenze. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u přípravku Adempas podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná v jablečném pyré nebo ve vodě v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 95 %, přičemž převážná část se váže na sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a při ustáleném stavu je přibližně 30 l.

Metabolismus

N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid.

CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je indukována polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři.

Eliminace

Riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak ve žluči/stolici (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici.

Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP. Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých subjektů a asi 12 hodin u pacientů.

Linearita

Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku riocigvátu u pediatrických pacientů.

Starší populace

Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance.

Rozdíly mezi rasami

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v závislosti na rase.

Různé hmotnostní kategorie

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou (nekuřáci) s mírnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh A) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh B) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravou populací. U nekuřáků s mírnou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně závažnou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % nebo 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo).

U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů zahrnovaly změny ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Takové účinky nebyly pozorovány u dospělých potkanů.

Ve studii fertility u potkanů došlo ke snížení testikulární hmotnosti při systémové expozici asi 7krát vyšší než u člověka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců a samic. Byl pozorován středně silný přechod přes placentární bariéru. Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu. U potkanů byl pozorován zvýšený výskyt srdečních malformací a rovněž snížení gestace v důsledku časného vstřebání při maternální systémové expozici přibližně 7krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně). U králíků od systémové expozice přibližně 3krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně) byl pozorován výskyt potratů a fetální toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Hypromelóza

Magnesium-stearát

Monohydrát laktózy

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hydroxypropylcelulóza Hypromelóza Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PP/Al blistr

Velikosti balení: 42, 84, 90 nebo 294 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riociguatum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1 a „R“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)

Přípravek Adempas je indikován k léčbě dospělých pacientů s WHO funkční třídou II až III s

•    inoperabilní CTEPH,

•    perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické    léčbě

pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

Přípravek Adempas, v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin, je indikován k léčbě dospělých pacientů s PAH s WHO funkční třídou II až III ke zlepšení funkční zdatnosti. Účinnost byla prokázána u pacientů s PAH včetně pacientů s idiopatickou nebo vrozenou PAH nebo PAH způsobenou onemocněním pojivové tkáně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH.

Titrace dávky

Doporučená úvodní dávka je 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů. Tablety by se měly užívat třikrát denně přibližně s odstupem 6-8 hodin (viz bod 5.2).

Dávka by se měla zvyšovat po 0,5 mg třikrát denně každé dva týdny na maximální dávku 2,5 mg třikrát denně, pokud je systolický krevní tlak > 95 mmHg a pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. U některých pacientů s PAH může být dosaženo adekvátní odpovědi v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) při dávce 1,5 mg třikrát denně (viz bod 5.1) Pokud klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg, měla by být dávka udržována za předpokladu, že pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během titrační fáze klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg a pacient má známky nebo příznaky hypotenze, měla by být aktuální dávka snížena o 0,5 mg třikrát denně.

Udržovací dávka

Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, měla by být udržována stanovená individuální dávka. Maximální celková denní dávka je 7,5 mg (to je 2,5 mg 3x denně). Pokud dojde k vynechání dávky, měla by léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou.

Při intoleranci by mělo být vždy zváženo snížení dávky.

Jídlo

Tablety se obecně mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání přípravku Adempas po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plasmě je na lačno vyšší oproti stavu po požití jídla (viz bod 5.2).

Přerušení léčby

V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, začněte znovu léčbu dávkou 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše.

Zvláštní populace

Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje prokázaly nežádoucí účinek na růst kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat (viz bod 4.4).

Starší populace

U starších pacientů (ve věku 65 let nebo starších) je vyšší riziko hypotenze, a proto je třeba zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli hodnoceni a proto je použití přípravku Adempas u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně závažnou poruchou fůnkce jater (Child-Pugh B) měli vyšší expozici přípravku Adempas (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat individuální titraci dávky.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se přípravek Adempas u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky.

Kuřáci

Současným kuřákům by mělo být doporučeno ukončení kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg třikrát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz bod 4.5 a 5.2).

Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit.

Způsob podání

Perorální podání.

Rozdrcené tablety

U pacientů, kteří nejsou schopni polknout celé tablety mohou být tablety přípravku Adempas rozdrceny a smíchány s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před použitím a podávány perorálně (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

-    Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz bod 4.5).

-    Závažná porucha funkce jater (Child-Pugh C).

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Těhotenství (viz bod 4.6).

-    Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5).

-    Pacienti se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1).

U chronické tromboembolické plicní hypertenze je metodou volby plicní endarterektomie (PEA), protože jde o potenciálně léčebnou metodou. Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem.

Plicní venookluzivní choroba

Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje.

V případě, že se objeví známky plicního edému, měla by se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem by měla být ukončena.

Krvácení z dýchacího traktu

U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe.

Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě.

Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné krvácivé příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením.

Hypotenze

Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, by lékaři měli pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí).

Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Pacienti ve věku nad 65 let mají zvýšené riziko hypotenze. Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh B) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje.

Kuřáci

Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz bod 4.2 a 5.2).

Současné užívání s dalšími léčivými přípravky

•    Současné použití riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) a P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu), jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) se nedoporučuje vzhledem ke zvýšené expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2).

•    Současné použití riocigvátu se silnými inhibitory CYP1A1, jako je inhibitor tyrosinkinázy erlotinib a silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, může zvyšovat expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2). Tyto léčivé přípravky by se měly používat s opatrností. Krevní tlak by měl být monitorován a mělo by být zváženo snížení dávky riocigvátu.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje ukazují nežádoucí účinek na rostoucí kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat.

Informace o pomocných látkách

Jedna 1 mg potahovaná tableta obsahuje 37,2 mg laktózy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Nitráty

V    klinické studii zvýšila nejvyšší dávka přípravku Adempas (2,5 mg tablety třikrát denně) hypotenzní účinek sublingválně podávaného nitroglycerinu (0,4 mg) užívaného s odstupem 4 a 8 hodin. Současné podávání přípravku Adempas s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory PDE-5

Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak.

V    explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg třikrát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny.

Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg třikrát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg třikrát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání silfenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace.

Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon),mělo vliv na protrombinový čas.

Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo.

Kyselina acetylsalicylová

Riocigvát neprodlužoval krvácivost způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci trombocytů u člověka.

Účinky dalších látek na riocigvát

Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku ve žluči/stolici a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací.

V podmínkách in vitro se prokázalo, že ketokonazol, považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), je vícecestný inhibitor CYP a P-gp/BCRP pro metabolismus a vylučování riocigvátu (viz bod 5.2). Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně vedlo ke zvýšení průměrné AUC o 150 % (rozsah až 370 %) a zvýšení průměrné Cmax riocigvátu o 46 %. Terminální eliminační poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodiny a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h.

Proto není současné použití se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), doporučeno (viz bod 4.4).

Léky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, by se měly používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Inhibitory UDP - glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu).

Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Inhibitory tyrosinkinázy byly identifikovány jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 by se měly používat s opatrností (viz bod 4.4).

Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současné podávání léků, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti.

Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida by měla být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití.

Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu za ustáleného stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1).

Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu.

Kouření

U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2).

Účinky riocigvátu na další látky

Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např. P-gp/BCRP). Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron.

Těhotenství

Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Přípravek Adempas je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. Kojení

Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se přípravek Adempas během kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto přípravkem přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. V reprodukční studii toxicity u potkanů byla pozorována nižší testikulární hmotnost, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Před řízením nebo obsluhou strojů by si pacienti si měli být vědomi, jak reagují na tento přípravek.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Adempas byla hodnocena ve studiích fáze III u více než 681 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1).

Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu.

Nej častěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u > 10 % pacientů léčených přípravkem Adempas (až do dávky 2,5 mg třikrát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení.

Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucím k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených přípravkem Adempas (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Adempas u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12- a 16-týdenních klinických studiích uvedeny se sdruženou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 1).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas ve studiích fáze III

MedDRA třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)
Poruchy nervového systému	Závratě Bolest hlavy
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Hemoptýza Epistaxe Nosní kongesce	Plicní krvácení*
Gastrointestinální poruchy	Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení	Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém

fatální plicní krvácení bylo hlášeno v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8).

V    případě předávkování by měla být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření.

V    případě závažné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze ATC kód: C02KX05

Mechanismus účinku

Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý váže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.

Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací NO-sGC-cGMP cesty.

Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylát cyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylát cyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO.

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti.

Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s CTEPH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (CHEST-1) u 261 dospělých pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) (72 %) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (PEA; 28 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle hodnot systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze, na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována dalších 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí (6MWD), který byl hodnocen při poslední návštěvě (týden 16) vůči výchozímu stavu, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u pacientů léčených riocigvátem 46 m (95 % interval spolehlivosti (IS): 25 m až 67 m; p < 0,0001) v porovnání s placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách (ITT analýza, viz tabulka 2).

Celková populace pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=88)
Výchozí stav (m)	342	356
[SD]	[82]	[75]
Průměrná změna od výchozího	39	-6
stavu (m)	[79]	[84]
[SD]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	46
95 % IS, [p-hodnota]	25 až 67 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
III	(n=107)	(n=60)
Výchozí stav (m)	326	345
[SD]	[81]	[73]
Průměrná změna od výchozího	38	-17
stavu (m)
[SD]	[75]	[95]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	56
95 % IS	29 až 83
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
II	(n=55)	(n=25)
Výchozí stav (m)	387	386
[SD]	[59]	[64]
Průměrná změna od výchozího	45	20
stavu (m)
[SD]	[82]	[51]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	25
95 % IS	-10 to 61
Populace inoperabilních pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=121)	(n=68)
Výchozí stav (m)	335	351
[SD]	[83]	[75]
Průměrná změna od výchozího	44	-8
stavu (m)
[SD]	[84]	[88]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	54
95 % IS	29 až 79
Populace pacientů s CTEPH po	Riocigvát	Placebo
PEA	(n=52)	(n=20)
Výchozí stav (m)	360	374
[SD]	[78]	[72]
Průměrná změna od výchozího	27	1,8
stavu (m)
_[SD]_	_[681_	_[73_

Rozdíl vztažený k placebu (m)	27
95 % IS	-10 až 63

Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech.

Tabulka 3: Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát (n=151)	Placebo (n=82)
Výchozí stav (dynscm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Průměrná změna od výchozího stavu (dynscm-5)	-225,7	23,1
[SD]	[247,5]	[273,5]
Rozdíl vztažený k placebu (dynscm-5)	-24	6,4
95 % IS, [p-hodnota]	-303,3 až -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát	Placebo
	(n=150)	(n=73)
Výchozí stav (ng/l)	1 508,3	1 705,8
[SD]	[2 337,8]	[2 567,2]
Průměrná změna od výchozího stavu (ng/l)	-290,7	76,4
[SD]	[1 716,9]	[1 446,6]
Rozdíl vztažený k placebu (ng/l)	-44	4,0
95 % IS, [p-hodnota]	-843,0 až -45,0 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle WHO	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=87)
Zlepšená	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Stabilní	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Zhoršená	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p-hodnota	0,0026

PVR: plicní vaskulární rezistence

NT-proBNP: N-terminální natriuretický propeptid typu B

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou léčebných skupinách (individuální titrace dávky riocigvátu (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1. Ve studii CHEST-2 dostávali všichni pacienti individuálně titrovanou dávku riocigvátu až 2,5 mg třikrát denně.

Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii CHEST-2 (28 týdnů sledování ve studii CHEST-1 + CHEST-2) byla 63 m v předchozí skupině s dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg a 35 m v předchozí skupině užívající placebo.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 94 % a ve 3. roce 88 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. roce 97 %, 94 % a 88 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 97 %, 94 % a 87 %.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg třikrát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku

1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení antagonisty receptoru pro endotelin (ERA; 43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo familiární PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k výchozímu stavu ve srovnání s placebem.

Při poslední návštěvě došlo k prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95 % IS: 20 m až 52 m; p < 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95- % IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95 % IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27).

Celková populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=254)	(n=126)	(n=63)
Výchozí stav (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Průměrná změna od	30	-6	31
výchozího stavu (m)
[SD]	[66]	[86]	[79]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS, [p-hodnota]	20 až 52 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
třídy III	(n=140)	(n=58)	(n=39)
Výchozí stav (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Průměrná změna od	31	-27	29
výchozího stavu (m)
[SD]	_[64]_	[98]	[94]
Rozdíl vztažený k placebu	58
(m)
95 % IS	35 to 81
Populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
funkční třídy II	(n=108)	(n=60)	(n=19)
Výchozí stav (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Průměrná změna od	29	19	43
výchozího stavu (m)
[SD]	[69]	[63]	[50]
Rozdíl vztažený k placebu	10
(m)
95 % IS	-11 to 31
Populace dosud neléčených	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=123)	(n=66)	(n=32)
Výchozí stav (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Průměrná změna od	32	-6	49
výchozího stavu (m)
[SD]	[74]	[88]	[47]
Rozdíl vztažený k placebu	38
(m)	14 až 62
95 % IS
Předléčená populace	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=131)	(n=60)	(n=31)
Výchozí stav (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Průměrná změna od	27	-5	12
výchozího stavu (m)
[SD]	[58]	[83]	[100]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS	15 m až 56 m

Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocigvát CT (n=58)
Výchozí stav (dynscm-5) [SD]	791	834,1	847,8
	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Průměrná změna od	-223	-8,9	-167,8
PVR výchozího stavu (dynscm-5) [SD]	[260,1]	[316,6]	[320,2]
Rozdíl vztažený	-225,7
k placebu (dynscm-5) 95 % IS, [p-hodnota]	-281,4 až -170,	1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=228)	(n=106)	(n=54)
Výchozí stav (ng/l)	1 026,7	1 228,1	1189,7
[SD]	[1 799,2]	[1 774,9]	[1 404,7]
Průměrná změna od	-197,9	232,4	-471,5
výchozího stavu (ng/l) [SD]	[1 721,3]	[1 011,1]	[913,0]
Rozdíl vztažený k	-431,8
placebu (ng/l) 95 % IS, [p-hodnota]	-781,5 až -82,1	[< 0,0001]
Změna funkční třídy	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
dle WHO	(n=254)	(n=125)	(n=63)
Zlepšená	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Stabilní	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Zhoršená	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
p-hodnota	0,0033

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacienty na placebu (p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení

Příhody klinického zhoršení	Riocigvát IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocigvát CT (n=63)
Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)*
Úmrtí	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Hospitalizace v důsledku PH	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH	0	1 (0,8 %)	0
Začátek nové léčby PH	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1,6 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022).

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 363 pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1 k cut-off datu. Ve studii PATENT-2 dostávali všichni pacienti individualizovanou dávkou riocigvátu až

2,5 mg třikrát denně. Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii PATENT-2 (24 týdnů sledování pro studie PATENT-1 + PATENT-2) byla 53 m v původní skupině léčené dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg riocigvátu, 42 m v původní skupině užívající placebo a 54 m v původní skupině pacientů užívajících dávku 1,0-1,5 mg riocigvátu.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 93 % a ve 3. roce 91 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1.,2. a 3. roce v následujícím pořadí 98 %, 96 % a 96 % , a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení v následujícím pořadí 96 %,914 % a 87 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Adempas u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní hypertenze. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u přípravku Adempas podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná v jablečném pyré nebo ve vodě v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 95 %, přičemž převážná část se váže na sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a při ustáleném stavu je přibližně 30 l.

Metabolismus

N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid.

CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je spouštěna polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři.

Eliminace

Riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak ve žluči/stolici (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici.

Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP. Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých subjektů a asi 12 hodin u pacientů.

Linearita

Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku riocigvátu u pediatrických pacientů.

Starší populace

Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance.

Rozdíly mezi rasami

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v závislosti na rase.

Různé hmotnostní kategorie

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou (nekuřáci) s mírnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh A) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh B) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravou populací. U nekuřáků s mírnou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně závažnou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % nebo 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo).

U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů zahrnovaly změny ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Takové účinky nebyly pozorovány u dospělých potkanů.

Ve studii fertility u potkanů došlo ke snížení testikulární hmotnosti při systémové expozici asi 7krát vyšší než u člověka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců a samic. Byl pozorován středně silný přechod přes placentární bariéru. Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu. U potkanů byl pozorován zvýšený výskyt srdečních malformací a rovněž snížení gestace v důsledku časného vstřebání při maternální systémové expozici přibližně 7krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně). U králíků od systémové expozice přibližně 3krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně) byl pozorován výskyt potratů a fetální toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Hypromelóza

Magnesium-stearát

Monohydrát laktózy

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hydroxypropylcelulóza Hypromelóza Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PP/Al blistr

Velikosti balení: 42, 84, 90 nebo 294 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 1,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riociguatum 1,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 36,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žlutooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1,5 a „R“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)

Přípravek Adempas je indikován k léčbě dospělých pacientů s WHO funkční třídou II až III s

•    inoperabilní CTEPH,

•    perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické    léčbě

pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

Přípravek Adempas, v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin, je indikován k léčbě dospělých pacientů s PAH s WHO funkční třídou II až III ke zlepšení funkční zdatnosti. Účinnost byla prokázána u pacientů s PAH včetně pacientů s idiopatickou nebo vrozenou PAH nebo PAH způsobenou onemocněním pojivové tkáně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH.

Titrace dávky

Doporučená úvodní dávka je 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů. Tablety by se měly užívat třikrát denně přibližně s odstupem 6-8 hodin (viz bod 5.2).

Dávka by se měla zvyšovat po 0,5 mg třikrát denně každé dva týdny na maximální dávku 2,5 mg třikrát denně, pokud je systolický krevní tlak > 95 mmHg a pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. U některých pacientů s PAH může být dosaženo adekvátní odpovědi v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) při dávce 1,5 mg třikrát denně (viz bod 5.1) Pokud klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg, měla by být dávka udržována za předpokladu, že pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během titrační fáze klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg a pacient má známky nebo příznaky hypotenze, měla by být aktuální dávka snížena o 0,5 mg třikrát denně.

Udržovací dávka

Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, měla by být udržována stanovená individuální dávka. Maximální celková denní dávka je 7,5 mg (to je 2,5 mg 3x denně). Pokud dojde k vynechání dávky, měla by léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou.

Při intoleranci by mělo být vždy zváženo snížení dávky.

Jídlo

Tablety se obecně mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání přípravku Adempas po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plasmě je na lačno vyšší oproti stavu po požití jídla (viz bod 5.2).

Přerušení léčby

V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, začněte znovu léčbu dávkou 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše.

Zvláštní populace

Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje prokázaly nežádoucí účinek na růst kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat (viz bod 4.4).

Starší populace

U starších pacientů (ve věku 65 let nebo starších) je vyšší riziko hypotenze, a proto je třeba zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli hodnoceni, a proto je použití přípravku Adempas u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně závažnou poruchou fůnkce jater (Child-Pugh B) měli vyšší expozici přípravku Adempas (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat individuální titraci dávky.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se přípravek Adempas u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky.

Kuřáci

Současným kuřákům by mělo být doporučeno ukončení kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg třikrát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz bod 4.5 a 5.2).

Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit.

Způsob podání

Perorální podání.

Rozdrcené tablety

U pacientů, kteří nejsou schopni polknout celé tablety mohou být tablety přípravku Adempas rozdrceny a smíchány s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před použitím a podávány perorálně (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

-    Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz bod 4.5).

-    Závažná porucha funkce jater (Child-Pugh C).

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Těhotenství (viz bod 4.6).

-    Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5).

-    Pacienti se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1).

U chronické tromboembolické plicní hypertenze je metodou volby plicní endarterektomie (PEA), protože jde o potenciálně léčebnou metodou. Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem.

Plicní venookluzivní choroba

Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje.

V případě, že se objeví známky plicního edému, měla by se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem by měla být ukončena.

Krvácení z dýchacího traktu

U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe.

Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě.

Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné krvácivé příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením.

Hypotenze

Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, by lékaři měli pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí).

Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Pacienti ve věku nad 65 let mají zvýšené riziko hypotenze. Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh B) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje.

Kuřáci

Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz bod 4.2 a 5.2).

Současné užívání s dalšími léčivými přípravky

•    Současné použití riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) a P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu), jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) se nedoporučuje vzhledem ke zvýšené expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2).

•    Současné použití riocigvátu se silnými inhibitory CYP1A1, jako je inhibitor tyrosinkinázy erlotinib a silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, může zvyšovat expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2). Tyto léčivé přípravky by se měly používat s opatrností. Krevní tlak by měl být monitorován a mělo by být zváženo snížení dávky riocigvátu.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje ukazují nežádoucí účinek na rostoucí kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat.

Informace o pomocných látkách

Jedna 1,5 mg potahovaná tableta obsahuje 36,8 mg laktózy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Nitráty

V    klinické studii zvýšila nejvyšší dávka přípravku Adempas (2,5 mg tablety třikrát denně) hypotenzní účinek sublingválně podávaného nitroglycerinu (0,4 mg) užívaného s odstupem 4 a 8 hodin. Současné podávání přípravku Adempas s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory PDE-5

Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak.

V    explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg třikrát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny.

Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg třikrát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg třikrát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání silfenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace.

Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon) mělo vliv na protrombinový čas.

Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo.

Kyselina acetylsalicylová

Riocigvát nezvyšoval dobu krvácení způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměnil agregaci trombocytů u člověka.

Účinky dalších látek na riocigvát

Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku ve žluči/stolici a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací.

V podmínkách in vitro se prokázalo, že ketokonazol, považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), je vícecestný inhibitor CYP a P-gp/BCRP pro metabolismus a vylučování riocigvátu (viz bod 5.2). Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně vedlo ke zvýšení průměrné AUC o 150 % (rozsah až 370 %) a zvýšení průměrné Cmax riocigvátu o 46 %. Terminální eliminační poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodiny a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h.

Proto není současné použití se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), doporučeno (viz bod 4.4).

Léky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, by se měly používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Inhibitory UDP - glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu).

Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Inhibitory tyrosinkinázy byly identifikovány jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 by se měly používat s opatrností (viz bod 4.4).

Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současné podávání léků, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti.

Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida by měla být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití.

Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu za ustáleného stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1).

Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu.

Kouření

U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2).

Účinky riocigvátu na další látky

Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např. P-gp/BCRP). Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron.

Těhotenství

Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Přípravek Adempas je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. Kojení

Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se přípravek Adempas během kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto přípravkem přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. V reprodukční studii toxicity u potkanů byla pozorována nižší testikulární hmotnost, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Před řízením nebo obsluhou strojů by si pacienti si měli být vědomi, jak reagují na tento přípravek.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Adempas byla hodnocena ve studiích fáze III u více než 681 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1).

Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu.

Nej častěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u > 10 % pacientů léčených přípravkem Adempas (až do dávky 2,5 mg třikrát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení.

Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucím k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených přípravkem Adempas (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Adempas u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12 a 16 týdenních klinických studiích uvedeny se sdruženou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 1).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas ve studiích fáze III

MedDRA třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)
Poruchy nervového systému	Závratě Bolest hlavy
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Hemoptýza Epistaxe Nosní kongesce	Plicní krvácení*
Gastrointestinální poruchy	Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení	Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém

fatální plicní krvácení bylo hlášeno v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8).

V    případě předávkování by měla být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření.

V    případě závažné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze ATC kód: C02KX05

Mechanismus účinku

Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý váže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.

Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací NO-sGC-cGMP cesty.

Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO.

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti.

Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s CTEPH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (CHEST-1) u 261 dospělých pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) (72 %) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (PEA; 28 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle hodnot systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze, na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována dalších 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí (6MWD), který byl hodnocen při poslední návštěvě (týden 16) vůči výchozímu stavu, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u pacientů léčených riocigvátem 46 m (95 % interval spolehlivosti (IS): 25 m až 67 m; p < 0,0001) v porovnání s placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách (ITT analýza, viz tabulka 2).

Tabulka 2: Účinky riocigvátu v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

Celková populace pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=88)
Výchozí stav (m)	342	356
[SD]	[82]	[75]
Průměrná změna od výchozího	39	-6
stavu (m)
[SD]	_[79]_	[84]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	46
95 % IS, [p-hodnota]	25 až 67 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
III	(n=107)	(n=60)
Výchozí stav (m)	326	345
[SD]	[81]	[73]
Průměrná změna od výchozího	38	-17
stavu (m)
[SD]	[75]	[95]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	56
95 % IS	29 až 83
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
II	(n=55)	(n=25)
Výchozí stav (m)	387	386
[SD]	[59]	[64]
Průměrná změna od výchozího	45	20
stavu (m)
[SD]	[82]	[51]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	25
95 % IS	-10 to 61
Populace inoperabilních pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=121)	(n=68)
Výchozí stav (m)	335	351
[SD]	[83]	[75]
Průměrná změna od výchozího	44	-8
stavu (m)
[SD]	[84]	[88]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	54
95 % IS	29 až 79
Populace pacientů s CTEPH po	Riocigvát	Placebo
PEA	(n=52)	(n=20)
Výchozí stav (m)	360	374
[SD]	[78]	[72]
Průměrná změna od výchozího	27	1,8
stavu (m)
_[SD]_	_[681_	_[731_

Rozdíl vztažený k placebu (m)	27
95 % IS	-10 až 63

Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech.

Tabulka 3:

Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát (n=151)	Placebo (n=82)
Výchozí stav (dynscm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Průměrná změna od výchozího stavu (dynscm-5)	-225,7	23,1
[SD]	[247,5]	[273,5]
Rozdíl vztažený k placebu (dynscm-5)	-246,4
95 % IS, [p-hodnota]	-303,3 až -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát	Placebo
	(n=150)	(n=73)
Výchozí stav (ng/l)	1 508,3	1 705,8
[SD]	[2 337,8]	[2 567,2]
Průměrná změna od výchozího stavu (ng/l)	-290,7	76,4
[SD]	[1 716,9]	[1 446,6]
Rozdíl vztažený k placebu (ng/l)	-44,	1,0
95 % IS, [p-hodnota]	-843,0 až -45,0 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle WHO	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=87)
Zlepšená	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Stabilní	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Zhoršená	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p-hodnota	0,0026

PVR: plicní vaskulární rezistence

NT-proBNP: N-terminální natriuretický propeptid typu B

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou léčebných skupinách (individuální titrace dávky riocigvátu (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1. Ve studii CHEST-2 dostávali všichni pacienti individuálně titrovanou dávku riocigvátu až 2,5 mg třikrát denně.

Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii CHEST-2 (28 týdnů sledování ve studii CHEST-1 + CHEST-2) byla 63 m v předchozí skupině s dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg a 35 m v předchozí skupině užívající placebo.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 94 % a ve 3. roce 88 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. roce 97 %, 94 % a 88 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 97 %, 94 % a 87 %.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg třikrát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku

1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení antagonisty receptoru pro endotelin (ERA; 43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo familiární PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k výchozímu stavu ve srovnání s placebem.

Při poslední návštěvě došlo k prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95 % IS: 20 m až 52 m; p< 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95 % IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95 % IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27).

Tabulka 4:

Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na šestiminutový test chůzí (6MWD) při poslední návštěvě

Celková populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=254)	(n=126)	(n=63)
Výchozí stav (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Průměrná změna od	30	-6	31
výchozího stavu (m)
[SD]	[66]	[86]	[79]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS, [p-hodnota]	20 až 52 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
třídy III	(n=140)	(n=58)	(n=39)
Výchozí stav (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Průměrná změna od	31	-27	29
výchozího stavu (m)
[SD]	_[64]_	[98]	[94]
Rozdíl vztažený k placebu	58
(m)
95 % IS	35 to 81
Populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
funkční třídy II	(n=108)	(n=60)	(n=19)
Výchozí stav (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Průměrná změna od	29	19	43
výchozího stavu (m)
[SD]	[69]	[63]	[50]
Rozdíl vztažený k placebu	10
(m)
95 % IS	-11 to 31
Populace dosud neléčených	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=123)	(n=66)	(n=32)
Výchozí stav (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Průměrná změna od	32	-6	49
výchozího stavu (m)
[SD]	[74]	[88]	[47]
Rozdíl vztažený k placebu	38
(m)	14 až 62
95 % IS
Předléčená populace	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=131)	(n=60)	(n=31)
Výchozí stav (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Průměrná změna od	27	-5	12
výchozího stavu (m)
[SD]	[58]	[83]	[100]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS	15 m až 56 m

Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocigvát CT (n=58)
Výchozí stav (dynscm-5) [SD]	791	834,1	847,8
	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Průměrná změna od	-223	-8,9	-167,8
PVR výchozího stavu (dynscm-5) [SD]	[260,1]	[316,6]	[320,2]
Rozdíl vztažený k	-225,7
placebu (dynscm-5) 95 % IS, [p-hodnota]	-281,4 až -170,1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=228)	(n=106)	(n=54)
Výchozí stav (ng/l)	1 026,7	1 228,1	1189,7
[SD]	[1 799,2]	[1 774,9]	[1 404,7]
Průměrná změna od	-197,9	232,4	-471,5
výchozího stavu (ng/l) [SD]	[1 721,3]	[1 011,1]	[913,0]
Rozdíl vztažený k	-431,8
placebu (ng/l) 95 % IS, [p-hodnota]	-781,5 až -82,1	[< 0,0001]
Změna funkční třídy	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
dle WHO	(n=254)	(n=125)	(n=63)
Zlepšená	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Stabilní	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Zhoršená	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
p-hodnota	0,0033

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacienty na placebu (p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení

Příhody klinického zhoršení	Riocigvát IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocigvát CT (n=63)
Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)*
Úmrtí	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Hospitalizace v důsledku PH	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH	0	1 (0,8 %)	0
Začátek nové léčby PH	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1,6 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 363 pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1 k cut-off datu. Ve studii PATENT-2 dostávali všichni pacienti individualizovanou dávkou riocigvátu až

2,5 mg třikrát denně. Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii PATENT-2 (24 týdnů sledování pro studie PATENT-1 + PATENT-2) byla 53 m v původní skupině léčené dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg riocigvátu, 42 m v původní skupině užívající placebo a 54 m v původní skupině pacientů užívajících dávku 1,0-1,5 mg riocigvátu.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 93 % a ve 3. roce 91 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. 98 %, 96 % a 96 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Adempas u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní hypertenze. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u přípravku Adempas podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná v jablečném pyré nebo ve vodě v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 95 %, přičemž převážná část se váže na sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a při ustáleném stavu je přibližně 30 l.

Metabolismus

N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid.

CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je spouštěna polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři.

Eliminace

Riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak ve žluči/stolici (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici.

Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP. Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých subjektů a asi 12 hodin u pacientů.

Linearita

Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku riocigvátu u pediatrických pacientů.

Starší populace

Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance.

Rozdíly mezi rasami

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v závislosti na rase.

Různé hmotnostní kategorie

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou (nekuřáci) s mírnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh A) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh B) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravou populací. U nekuřáků s mírnou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně závažnou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % nebo 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo).

U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů zahrnovaly změny ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Takové účinky nebyly pozorovány u dospělých potkanů.

Ve studii fertility u potkanů došlo ke snížení testikulární hmotnosti při systémové expozici asi 7krát vyšší než u člověka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců a samic. Byl pozorován středně silný přechod přes placentární bariéru. Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu. U potkanů byl pozorován zvýšený výskyt srdečních malformací a rovněž snížení gestace v důsledku časného vstřebání při maternální systémové expozici přibližně 7krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně). U králíků od systémové expozice přibližně 3krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně) byl pozorován výskyt potratů a fetální toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Hypromelóza

Magnesium-stearát

Monohydrát laktózy

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hydroxypropylcelulóza Hypromelóza Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PP/Al blistr

Velikosti balení: 42, 84, 90 nebo 294 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riociguatum 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 36,3 mg laktózy (ve formě monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle oranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 2 a „R“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)

Přípravek Adempas je indikován k léčbě dospělých pacientů s WHO funkční třídou II až III s

•    inoperabilní CTEPH,

•    perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické    léčbě

pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

Přípravek Adempas, v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin, je indikován k léčbě dospělých pacientů s PAH s WHO funkční třídou II až III ke zlepšení funkční zdatnosti. Účinnost byla prokázána u pacientů s PAH včetně pacientů s idiopatickou nebo vrozenou PAH nebo PAH způsobenou onemocněním pojivové tkáně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH.

Titrace dávky

Doporučená úvodní dávka je 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů. Tablety by se měly užívat třikrát denně přibližně s odstupem 6-8 hodin (viz bod 5.2).

Dávka by se měla zvyšovat po 0,5 mg třikrát denně každé dva týdny na maximální dávku 2,5 mg třikrát denně, pokud je systolický krevní tlak > 95 mmHg a pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. U některých pacientů s PAH může být dosaženo adekvátní odpovědi v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) při dávce 1,5 mg třikrát denně (viz bod 5.1) Pokud klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg, měla by být dávka udržována za předpokladu, že pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během titrační fáze klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg a pacient má známky nebo příznaky hypotenze, měla by být aktuální dávka snížena o 0,5 mg třikrát denně.

Udržovací dávka

Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, měla by být udržována stanovená individuální dávka. Maximální celková denní dávka je 7,5 mg (to je 2,5 mg 3x denně). Pokud dojde k vynechání dávky, měla by léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou.

Při intoleranci by mělo být vždy zváženo snížení dávky.

Jídlo

Tablety se obecně mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání přípravku Adempas po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plasmě je na lačno vyšší oproti stavu po požití jídla (viz bod 5.2).

Přerušení léčby

V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, začněte znovu léčbu dávkou 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše.

Zvláštní populace

Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje prokázaly nežádoucí účinek na růst kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat (viz bod 4.4).

Starší populace

U starších pacientů (ve věku 65 let nebo starších) je vyšší riziko hypotenze, a proto je třeba zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli hodnoceni, a proto je použití přípravku Adempas u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně závažnou poruchou fůnkce jater (Child-Pugh B) měli vyšší expozici přípravku Adempas (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat individuální titraci dávky.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se přípravek Adempas u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky.

Kuřáci

Současným kuřákům by mělo být doporučeno ukončení kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg třikrát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz bod 4.5 a 5.2).

Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit.

Způsob podání

Perorální podání.

Rozdrcené tablety

U pacientů, kteří nejsou schopni polknout celé tablety mohou být tablety přípravku Adempas rozdrceny a smíchány s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před použitím a podávány perorálně (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

-    Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz bod 4.5).

-    Závažná porucha funkce jater (Child-Pugh C).

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Těhotenství (viz bod 4.6).

-    Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5).

-    Pacienti se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1).

U chronické tromboembolické plicní hypertenze je metodou volby plicní endarterektomie (PEA), protože jde o potenciálně léčebnou metodou. Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem.

Plicní venookluzivní choroba

Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje.

V případě, že se objeví známky plicního edému, měla by se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem by měla být ukončena.

Krvácení z dýchacího traktu

U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe.

Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě.

Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné krvácivé příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením.

Hypotenze

Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, by lékaři měli pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí).

Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Pacienti ve věku nad 65 let mají zvýšené riziko hypotenze. Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh B) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje.

Kuřáci

Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz bod 4.2 a 5.2).

Současné užívání s dalšími léčivými přípravky

•    Současné použití riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) a P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu), jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) se nedoporučuje vzhledem ke zvýšené expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2).

•    Současné použití riocigvátu se silnými inhibitory CYP1A1, jako je inhibitor tyrosinkinázy erlotinib a silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, může zvyšovat expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2). Tyto léčivé přípravky by se měly používat s opatrností. Krevní tlak by měl být monitorován a mělo by být zváženo snížení dávky riocigvátu.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje ukazují nežádoucí účinek na rostoucí kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat.

Informace o pomocných látkách

Jedna 2 mg potahovaná tableta obsahuje 36,3 mg laktózy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Nitráty

V    klinické studii zvýšila nejvyšší dávka přípravku Adempas (2,5 mg tablety třikrát denně) hypotenzní účinek sublingválně podávaného nitroglycerinu (0,4 mg) užívaného s odstupem 4 a 8 hodin. Současné podávání přípravku Adempas s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory PDE-5

Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak.

V    explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg třikrát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny.

Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg třikrát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg třikrát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání silfenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace.

Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon) mělo vliv na protrombinový čas.

Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo.

Kyselina acetylsalicylová

Riocigvát neprodlužoval krvácivost způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci trombocytů u člověka.

Účinky dalších látek na riocigvát

Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku ve žluči/stolici a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací.

V podmínkách in vitro se prokázalo, že ketokonazol, považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), je vícecestný inhibitor CYP a P-gp/BCRP pro metabolismus a vylučování riocigvátu (viz bod 5.2). Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně vedlo ke zvýšení průměrné AUC o 150 % (rozsah až 370 %) a zvýšení průměrné Cmax riocigvátu o 46 %. Terminální eliminační poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodiny a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h.

Proto není současné použití se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), doporučeno (viz bod 4.4).

Léky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, by se měly používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Inhibitory UDP - glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu).

Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Inhibitory tyrosinkinázy byly identifikovány jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 by se měly používat s opatrností (viz bod 4.4).

Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současné podávání léků, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti.

Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida by měla být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití.

Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu za ustáleného stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1).

Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu.

Kouření

U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2).

Účinky riocigvátu na další látky

Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např. P-gp/BCRP). Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Přípravek Adempas je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. Kojení

Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se přípravek Adempas během kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto přípravkem přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. V reprodukční studii toxicity u potkanů byla pozorována nižší testikulární hmotnost, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Před řízením nebo obsluhou strojů by si pacienti si měli být vědomi, jak reagují na tento přípravek.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Adempas byla hodnocena ve studiích fáze III u více než 681 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1).

Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu.

Nej častěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u > 10 % pacientů léčených přípravkem Adempas (až do dávky 2,5 mg třikrát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení.

Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucím k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených přípravkem Adempas (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Adempas u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12- a 16 týdenních klinických studiích uvedeny se sdruženou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 1).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas ve studiích fáze III

MedDRA třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)
Poruchy nervového systému	Závratě Bolest hlavy
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Hemoptýza Epistaxe Nosní kongesce	Plicní krvácení*
Gastrointestinální poruchy	Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení	Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém

fatální plicní krvácení bylo hlášeno v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8).

V    případě předávkování by měla být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření.

V    případě závažné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze ATC kód: C02KX05

Mechanismus účinku

Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý váže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.

Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací NO-sGC-cGMP cesty.

Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO.

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti.

Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s CTEPH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (CHEST-1) u 261 dospělých pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) (72 %) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (PEA; 28 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle hodnot systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze, na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována dalších 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí (6MWD), který byl hodnocen při poslední návštěvě (týden 16) vůči výchozímu stavu, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u pacientů léčených riocigvátem 46 m (95 % interval spolehlivosti (IS): 25 m až 67 m; p < 0,0001) v porovnání s placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách (ITT analýza, viz tabulka 2).

Celková populace pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=88)
Výchozí stav (m)	342	356
[SD]	[82]	[75]
Průměrná změna od výchozího	39	-6
stavu (m)
[SD]	[79]	[84]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	46
95 % IS, [p-hodnota]	25 až 67 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
III	(n=107)	(n=60)
Výchozí stav (m)	326	345
[SD]	[81]	[73]
Průměrná změna od výchozího	38	-17
stavu (m)
[SD]	[75]	[95]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	56
95 % IS	29 až 83
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
II	(n=55)	(n=25)
Výchozí stav (m)	387	386
[SD]	[59]	[64]
Průměrná změna od výchozího	45	20
stavu (m)
[SD]	[82]	[51]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	25
95 % IS	-10 to 61
Populace inoperabilních pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=121)	(n=68)
Výchozí stav (m)	335	351
[SD]	[83]	[75]
Průměrná změna od výchozího	44	-8
stavu (m)
[SD]	[84]	[88]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	54
95 % IS	29 až 79
Populace pacientů s CTEPH po	Riocigvát	Placebo
PEA	(n=52)	(n=20)
Výchozí stav (m)	360	374
[SD]	[78]	[72]
Průměrná změna od výchozího	27	1,8
stavu (m) [SD]	[68]	[73]

Rozdíl vztažený k placebu (m)	27
95 % IS	-10 až 63

Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech.

Tabulka 3:

Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát (n=151)	Placebo (n=82)
Výchozí stav (dynscm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Průměrná změna od výchozího stavu (dynscm-5)	-225,7	23,1
[SD]	[247,5]	[273,5]
Rozdíl vztažený k placebu (dynscm-5)	-246,4
95 % IS, [p-hodnota]	-303,3 až -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát	Placebo
	(n=150)	(n=73)
Výchozí stav (ng/l)	1 508,3	1 705,8
[SD]	[2 337,8]	[2 567,2]
Průměrná změna od výchozího stavu (ng/l)	-290,7	76,4
[SD]	[1 716,9]	[1 446,6]
Rozdíl vztažený k placebu (ng/l)	-44,	1,0
95 % IS, [p-hodnota]	-843,0 až -45,0 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle WHO	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=87)
Zlepšená	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Stabilní	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Zhoršená	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p-hodnota	0,0026

PVR: plicní vaskulární rezistence

NT-proBNP: N-terminální natriuretický propeptid typu B

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou léčebných skupinách (individuální titrace dávky riocigvátu (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1. Ve studii CHEST-2 dostávali všichni pacienti individuálně titrovanou dávku riocigvátu až 2,5 mg třikrát denně.

Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii CHEST-2 (28 týdnů sledování ve studii CHEST-1 + CHEST-2) byla 63 m v předchozí skupině s dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg a 35 m v předchozí skupině užívající placebo.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 94 % a ve 3. roce 88 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. roce 97 %, 94 % a 88 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 97 %, 94 % a 87 %.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg třikrát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku

1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení antagonisty receptoru pro endotelin (ERA; 43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo familiární PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k výchozímu stavu ve srovnání s placebem.

Při poslední návštěvě došlo k prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95 % IS: 20 m až 52 m; p< 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95 % IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95 % IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27).

Celková populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=254)	(n=126)	(n=63)
Výchozí stav (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Průměrná změna od	30	-6	31
výchozího stavu (m)
[SD]	[66]	[86]	[79]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS, [p-hodnota]	20 až 52 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
třídy III	(n=140)	(n=58)	(n=39)
Výchozí stav (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Průměrná změna od	31	-27	29
výchozího stavu (m)
[SD]	_[64]_	[98]	[94]
Rozdíl vztažený k placebu	58
(m)
95 % IS	35 to 81
Populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
funkční třídy II	(n=108)	(n=60)	(n=19)
Výchozí stav (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Průměrná změna od	29	19	43
výchozího stavu (m)
[SD]	[69]	[63]	[50]
Rozdíl vztažený k placebu	10
(m)
95 % IS	-11 to 31
Populace dosud neléčených	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=123)	(n=66)	(n=32)
Výchozí stav (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Průměrná změna od	32	-6	49
výchozího stavu (m)
[SD]	[74]	[88]	[47]
Rozdíl vztažený k placebu	38
(m)	14 až 62
95 % IS
Předléčená populace	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=131)	(n=60)	(n=31)
Výchozí stav (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Průměrná změna od	27	-5	12
výchozího stavu (m)
[SD]	[58]	[83]	[100]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS	15 m až 56 m

Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocigvát CT (n=58)
Výchozí stav (dynscm-5) [SD]	791	834,1	847,8
	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Průměrná změna od	-223	-8,9	-167,8
PVR výchozího stavu (dynscm-5) [SD]	[260,1]	[316,6]	[320,2]
Rozdíl vztažený k	-225,7
placebu (dynscm-5) 95 % IS, [p-hodnota]	-281,4 až -170,1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=228)	(n=106)	(n=54)
Výchozí stav (ng/l)	1 026,7	1 228,1	1189,7
[SD]	[1 799,2]	[1 774,9]	[1 404,7]
Průměrná změna od	-197,9	232,4	-471,5
výchozího stavu (ng/l) [SD]	[1 721,3]	[1 011,1]	[913,0]
Rozdíl vztažený k	-431,8
placebu (ng/l) 95 % IS, [p-hodnota]	-781,5 až -82,1	[< 0,0001]
Změna funkční třídy	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
dle WHO	(n=254)	(n=125)	(n=63)
Zlepšená	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Stabilní	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Zhoršená	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
p-hodnota	0,0033

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacienty na placebu (p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení

Příhody klinického zhoršení	Riocigvát IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocigvát CT (n=63)
Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)*
Úmrtí	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Hospitalizace v důsledku PH	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH	0	1 (0,8 %)	0
Začátek nové léčby PH	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1,6 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 363 pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1 k cut-off datu. Ve studii PATENT-2 dostávali všichni pacienti individualizovanou dávkou riocigvátu až

2,5 mg třikrát denně. Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii PATENT-2 (24 týdnů sledování pro studie PATENT-1 + PATENT-2) byla 53 m v původní skupině léčené dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg riocigvátu, 42 m v původní skupině užívající placebo a 54 m v původní skupině pacientů užívajících dávku 1,0-1,5 mg riocigvátu.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 93 % a ve 3. roce 91 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. 98 %, 96 % a 96 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Adempas u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní hypertenze. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u přípravku Adempas podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná v jablečném pyré nebo ve vodě v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 95 %, přičemž převážná část se váže na sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a při ustáleném stavu je přibližně 30 l.

Metabolismus

N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid.

CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je spouštěna polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři.

Eliminace

Riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak ve žluči/stolici (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici.

Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP. Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých subjektů a asi 12 hodin u pacientů.

Linearita

Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku riocigvátu u pediatrických pacientů.

Starší populace

Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance.

Rozdíly mezi rasami

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v závislosti na rase.

Různé hmotnostní kategorie

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou (nekuřáci) s mírnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh A) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh B) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravou populací. U nekuřáků s mírnou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně závažnou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % nebo 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo).

U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů zahrnovaly změny ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Takové účinky nebyly pozorovány u dospělých potkanů.

Ve studii fertility u potkanů došlo ke snížení testikulární hmotnosti při systémové expozici asi 7krát vyšší než u člověka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců a samic. Byl pozorován středně silný přechod přes placentární bariéru. Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu. U potkanů byl pozorován zvýšený výskyt srdečních malformací a rovněž snížení gestace v důsledku časného vstřebání při maternální systémové expozici přibližně 7krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně). U králíků od systémové expozice přibližně 3krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně) byl pozorován výskyt potratů a fetální toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Hypromelóza

Magnesium-stearát

Monohydrát laktózy

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hydroxypropylcelulóza Hypromelóza Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PP/Al blistr

Velikosti balení: 42, 84, 90 nebo 294 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riociguatum 2,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 35,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Červenooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená křížem Bayer na jedné straně a 2,5 a „R“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)

Přípravek Adempas je indikován k léčbě dospělých pacientů s WHO funkční třídou II až III s

•    inoperabilní CTEPH,

•    perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické    léčbě

pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

Přípravek Adempas, v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin, je indikován k léčbě dospělých pacientů s PAH s WHO funkční třídou II až III ke zlepšení funkční zdatnosti. Účinnost byla prokázána u pacientů s PAH včetně pacientů s idiopatickou nebo vrozenou PAH nebo PAH způsobenou onemocněním pojivové tkáně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH.

Titrace dávky

Doporučená úvodní dávka je 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů. Tablety by se měly užívat třikrát denně přibližně s odstupem 6-8 hodin (viz bod 5.2).

Dávka by se měla zvyšovat po 0,5 mg třikrát denně každé dva týdny na maximální dávku 2,5 mg třikrát denně, pokud je systolický krevní tlak > 95 mmHg a pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. U některých pacientů s PAH může být dosaženo adekvátní odpovědi v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) při dávce 1,5 mg třikrát denně (viz bod 5.1) Pokud klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg, měla by být dávka udržována za předpokladu, že pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během titrační fáze klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg a pacient má známky nebo příznaky hypotenze, měla by být aktuální dávka snížena o 0,5 mg třikrát denně.

Udržovací dávka

Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, měla by být udržována stanovená individuální dávka. Maximální celková denní dávka je 7,5 mg (to je 2,5 mg 3x denně). Pokud dojde k vynechání dávky, měla by léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou.

Při intoleranci by mělo být vždy zváženo snížení dávky.

Jídlo

Tablety se obecně mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání přípravku Adempas po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plasmě je na lačno vyšší oproti stavu po požití jídla (viz bod 5.2).

Přerušení léčby

V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, začněte znovu léčbu dávkou 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše.

Zvláštní populace

Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje prokázaly nežádoucí účinek na růst kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat (viz bod 4.4).

Starší populace

U starších pacientů (ve věku 65 let nebo starších) je vyšší riziko hypotenze, a proto je třeba zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli hodnoceni, a proto je použití přípravku Adempas u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně závažnou poruchou fůnkce jater (Child-Pugh B) měli vyšší expozici přípravku Adempas (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat individuální titraci dávky.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se přípravek Adempas u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky.

Kuřáci

Současným kuřákům by mělo být doporučeno ukončení kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg třikrát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz bod 4.5 a 5.2).

Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit.

Způsob podání

Perorální podání.

Rozdrcené tablety

U pacientů, kteří nejsou schopni polknout celé tablety mohou být tablety přípravku Adempas rozdrceny a smíchány s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před použitím a podávány perorálně (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

-    Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz bod 4.5).

-    Závažná porucha funkce jater (Child-Pugh C).

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Těhotenství (viz bod 4.6).

-    Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5).

-    Pacienti se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1).

U chronické tromboembolické plicní hypertenze je metodou volby plicní endarterektomie (PEA), protože jde o potenciálně léčebnou metodou. Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem.

Plicní venookluzivní choroba

Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje.

V případě, že se objeví známky plicního edému, měla by se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem by měla být ukončena.

Krvácení z dýchacího traktu

U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe.

Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě.

Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné krvácivé příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením.

Hypotenze

Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, by lékaři měli pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí).

Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Pacienti ve věku nad 65 let mají zvýšené riziko hypotenze. Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh B) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje.

Kuřáci

Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz bod 4.2 a 5.2).

Současné užívání s dalšími léčivými přípravky

•    Současné použití riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) a P-

glykoproteinu (P-gp)/BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu), jako jsou azolová

antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) se nedoporučuje vzhledem ke zvýšené expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2).

• Současné použití riocigvátu se silnými inhibitory CYP1A1, jako je inhibitor tyrosinkinázy erlotinib a silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, může zvyšovat expozici riocigvátu (viz bod 4.5 a 5.2). Tyto léčivé přípravky by se měly používat s opatrností. Krevní tlak by měl být monitorován a mělo by být zváženo snížení dávky riocigvátu.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost riocigvátu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Preklinické údaje ukazují nežádoucí účinek na rostoucí kosti (viz bod 5.3). Dokud nebude známo více o důsledcích těchto zjištění, je třeba se použití riocigvátu u dětí a u dospívajících v období růstu vyvarovat.

Informace o pomocných látkách

Jedna 2,5 mg potahovaná tableta obsahuje 35,8 mg laktózy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Nitráty

V    klinické studii zvýšila nejvyšší dávka přípravku Adempas (2,5 mg tablety třikrát denně) hypotenzní účinek sublingválně podávaného nitroglycerinu (0,4 mg) užívaného s odstupem 4 a 8 hodin. Současné podávání přípravku Adempas s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory PDE-5

Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak.

V    explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg třikrát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny.

Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg třikrát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg třikrát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání silfenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace.

Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon) mělo vliv na protrombinový čas.

Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo.

Kyselina acetylsalicylová

Riocigvát neprodlužoval krvácivost způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci trombocytů u člověka.

Účinky dalších látek na riocigvát

Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku ve žluči/stolici a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací.

V podmínkách in vitro se prokázalo, že ketokonazol, považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), je vícecestný inhibitor CYP a P-gp/BCRP pro metabolismus a vylučování riocigvátu (viz bod 5.2). Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně vedlo ke zvýšení průměrné AUC o 150 % (rozsah až 370 %) a zvýšení průměrné Cmax riocigvátu o 46 %. Terminální eliminační poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodiny a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h.

Proto není současné použití se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), doporučeno (viz bod 4.4).

Léky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, by se měly používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Inhibitory UDP - glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu).

Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Inhibitory tyrosinkinázy byly identifikovány jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 by se měly používat s opatrností (viz bod 4.4).

Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současné podávání léků, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti.

Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida by měla být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití.

Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu za ustáleného stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1).

Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu.

Kouření

U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2).

Účinky riocigvátu na další látky

Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např.

P-gp/BCRP). Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Přípravek Adempas je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. Kojení

Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se přípravek Adempas během kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto přípravkem přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. V reprodukční studii toxicity u potkanů byla pozorována nižší testikulární hmotnost, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Před řízením nebo obsluhou strojů by si pacienti si měli být vědomi, jak reagují na tento přípravek.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Adempas byla hodnocena ve studiích fáze III u více než 681 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1).

Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu.

Nej častěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u > 10 % pacientů léčených přípravkem Adempas (až do dávky 2,5 mg třikrát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení.

Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucím k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených přípravkem Adempas (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Adempas u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12- a 16 týdenních klinických studiích uvedeny se sdruženou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 1).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas ve studiích fáze III

MedDRA třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)
Poruchy nervového systému	Závratě Bolest hlavy
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Hemoptýza Epistaxe Nosní kongesce	Plicní krvácení*
Gastrointestinální poruchy	Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení	Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém

fatální plicní krvácení bylo hlášeno v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8).

V    případě předávkování by měla být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření.

V    případě závažné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze ATC kód: C02KX05

Mechanismus účinku

Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý váže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.

Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací NO-sGC-cGMP cesty.

Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO.

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti.

Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s CTEPH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (CHEST-1) u 261 dospělých pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) (72 %) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (PEA; 28 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle hodnot systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze, na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována dalších 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí (6MWD), který byl hodnocen při poslední návštěvě (týden 16) vůči výchozímu stavu, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u pacientů léčených riocigvátem 46 m (95 % interval spolehlivosti (IS): 25 m až 67 m; p < 0,0001) v porovnání s placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách (ITT analýza, viz tabulka 2).

Celková populace pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=88)
Výchozí stav (m)	342	356
[SD]	[82]	[75]
Průměrná změna od výchozího	39	-6
stavu (m)
[SD]	_[79]_	[84]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	46
95 % IS, [p-hodnota]	25 až 67 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
III	(n=107)	(n=60)
Výchozí stav (m)	326	345
[SD]	[81]	[73]
Průměrná změna od výchozího	38	-17
stavu (m)
[SD]	[75]	[95]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	56
95 % IS	29 až 83
Populace pacientů funkční třídy	Riocigvát	Placebo
II	(n=55)	(n=25)
Výchozí stav (m)	387	386
[SD]	[59]	[64]
Průměrná změna od výchozího	45	20
stavu (m)
[SD]	[82]	[51]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	25
95 % IS	-10 to 61
Populace inoperabilních pacientů	Riocigvát	Placebo
	(n=121)	(n=68)
Výchozí stav (m)	335	351
[SD]	[83]	[75]
Průměrná změna od výchozího	44	-8
stavu (m)
[SD]	[84]	[88]
Rozdíl vztažený k placebu (m)	54
95 % IS	29 až 79
Populace pacientů s CTEPH po	Riocigvát	Placebo
PEA	(n=52)	(n=20)
Výchozí stav (m)	360	374
[SD]	[78]	[72]
Průměrná změna od výchozího	27	1,8
stavu (m)
_[SD]_	_[681_	_[731_

Rozdíl vztažený k placebu (m)	27
95 % IS	-10 až 63

Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných sekundárních cílových paraametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech.

Tabulka 3: Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát (n=151)	Placebo (n=82)
Výchozí stav (dynscm-5)	790,7	779,3
[SD]
	[431,6]	[400,9]
Průměrná změna od výchozího stavu	-225,7	23,1
(dynscm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Rozdíl vztažený k placebu	-246,4
(dynscm-5)
95 % IS, [p-hodnota]	-303,3 až -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát	Placebo
	(n=150)	(n=73)
Výchozí stav (ng/l)	1 508,3	1 705,8
[SD]	[2 337,8]	[2 567,2]
Průměrná změna od výchozího stavu	-290,7	76,4
(ng/l)
[SD]	[1 716,9]	[1 446,6]
Rozdíl vztažený k placebu (ng/l)	-44,	1,0
95 % IS, [p-hodnota]	-843,0 až -45,0 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle WHO	Riocigvát	Placebo
	(n=173)	(n=87)
Zlepšená	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Stabilní	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Zhoršená	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p-hodnota	0,0026

PVR: plicní vaskulární rezistence

NT-proBNP: N-terminální natriuretický propeptid typu B

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou léčebných skupinách (individuální titrace dávky riocigvátu (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1. Ve studii CHEST-2 dostávali všichni pacienti individuálně titrovanou dávku riocigvátu až 2,5 mg třikrát denně.

Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii CHEST-2 (28 týdnů sledování ve studii CHEST-1 + CHEST-2) byla 63 m v předchozí skupině s dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg a 35 m v předchozí skupině užívající placebo.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 94 % a ve 3. roce 88 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. roce 97 %, 94 % a 88 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 97 %, 94 % a 87 %.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg třikrát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku

1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení antagonisty receptoru pro endotelin (ERA; 43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo familiární PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg třikrát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k výchozímu stavu ve srovnání s placebem.

Při poslední návštěvě došlo k prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95 % IS: 20 m až 52 m; p < 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95 % IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95 % IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27).

Celková populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=254)	(n=126)	(n=63)
Výchozí stav (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Průměrná změna od	30	-6	31
výchozího stavu (m)
[SD]	[66]	[86]	[79]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS, [p-hodnota]	20 až 52 [< 0,0001]
Populace pacientů funkční	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
třídy III	(n=140)	(n=58)	(n=39)
Výchozí stav (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Průměrná změna od	31	-27	29
výchozího stavu (m)
[SD]	_[64]_	[98]	[94]
Rozdíl vztažený k placebu	58
(m)
95 % IS	35 to 81
Populace pacientů	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
funkční třídy II	(n=108)	(n=60)	(n=19)
Výchozí stav (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Průměrná změna od	29	19	43
výchozího stavu (m)
[SD]	[69]	[63]	[50]
Rozdíl vztažený k placebu	10
(m)
95 % IS	-11 to 31
Populace dosud neléčených	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=123)	(n=66)	(n=32)
Výchozí stav (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Průměrná změna od	32	-6	49
výchozího stavu (m)
[SD]	[74]	[88]	[47]
Rozdíl vztažený k placebu	38
(m)
95 % IS	14 až 62
Předléčená populace	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
pacientů	(n=131)	(n=60)	(n=31)
Výchozí stav (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Průměrná změna od	27	-5	12
výchozího stavu (m)
[SD]	[58]	[83]	[100]
Rozdíl vztažený k placebu	36
(m)
95 % IS	15 m až 56 m

Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě

PVR	Riocigvát IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocigvát CT (n=58)
Výchozí stav (dynscm-5) [SD]	791	834,1	847,8
	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Průměrná změna od PVR výchozího stavu (dynscm-5)	-223	-8,9	-167,8
[SD]	[260,1]	[316,6]	[320,2]
Rozdíl vztažený k placebu (dynscm-5) 95 % IS, [p-hodnota]	-225,7 -281,4 až -170,1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
	(n=228)	(n=106)	(n=54)
Výchozí stav (ng/l)	1 026,7	1 228,1	1189,7
[SD]	[1 799,2]	[1 774,9]	[1 404,7]
Průměrná změna od výchozího stavu (ng/l)	-197,9	232,4	-471,5
[SD]	[1 721,3]	[1 011,1]	[913,0]
Rozdíl vztažený k placebu (ng/l)	-431,8
95 % IS, [p-hodnota]	-781,5 až -82,1	[< 0,0001]
Změna funkční třídy	Riocigvát IDT	Placebo	Riocigvát CT
dle WHO	(n=254)	(n=125)	(n=63)
Zlepšená	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Stabilní	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Zhoršená	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
p-hodnota	0,0033

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacienty na placebu (p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení

Příhody klinického zhoršení	Riocigvát IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocigvát CT (n=63)
Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)*
Úmrtí	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Hospitalizace v důsledku PH	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH	0	1 (0,8 %)	0
Začátek nové léčby PH	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1,6 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dlouhodobá léčba

Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 363 pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1 k cut-off datu. Ve studii PATENT-2 dostávali všichni pacienti individualizovanou dávkou riocigvátu až

2,5 mg třikrát denně. Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 (poslední pozorování v týdnu 12) ve studii PATENT-2 (24 týdnů sledování pro studie PATENT-1 + PATENT-2) byla 53 m v původní skupině léčené dávkou riocigvátu 1,0-2,5 mg riocigvátu, 42 m v původní skupině užívající placebo a 54 m v původní skupině pacientů užívajících dávku 1,0-1,5 mg riocigvátu.

Pravděpodobnost přežití v 1. roce byla 97 %, ve 2. roce 93 % a ve 3. roce 91 %. Doba přežití pacientů s WHO funkční třídou II při zařazení byla v 1., 2. a 3. 98 %, 96 % a 96 %, a u pacientů s WHO funkční třídou III při zařazení 96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Adempas u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní hypertenze. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u přípravku Adempas podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná v jablečném pyré nebo ve vodě v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 95 %, přičemž převážná část se váže na sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a při ustáleném stavu je přibližně 30 l.

Metabolismus

N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid.

CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je spouštěna polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři.

Eliminace

Riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak ve žluči/stolici (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici.

Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP. Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých subjektů a asi 12 hodin u pacientů.

Linearita

Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku riocigvátu u pediatrických pacientů.

Starší populace

Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance.

Rozdíly mezi rasami

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v závislosti na rase.

Různé hmotnostní kategorie

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou (nekuřáci) s mírnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh A) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh B) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší uosob s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravou populací. U nekuřáků s mírnou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně závažnou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % nebo 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo).

U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů zahrnovaly změny ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Takové účinky nebyly pozorovány u dospělých potkanů.

Ve studii fertility u potkanů došlo ke snížení testikulární hmotnosti při systémové expozici asi 7krát vyšší než u člověka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců a samic. Byl pozorován středně silný přechod přes placentární bariéru. Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu. U potkanů byl pozorován zvýšený výskyt srdečních malformací a rovněž snížení gestace v důsledku časného vstřebání při maternální systémové expozici přibližně 7krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně). U králíků od systémové expozice přibližně 3krát vyšší než u člověka (2,5 mg třikrát denně) byl pozorován výskyt potratů a fetální toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Hypromelóza

Magnesium-stearát

Monohydrát laktózy

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hydroxypropylcelulóza Hypromelóza Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PP/Al blistr

Velikosti balení: 42, 84, 90 nebo 294 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer Pharma AG 51368 Leverkusen Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg nebo 2,5 mg

Adempas 0,5 mg potahované tablety Adempas 1 mg potahované tablety Adempas 1,5 mg potahované tablety Adempas 2 mg potahované tablety Adempas 2,5 mg potahované tablety

Riociguatum

▼ Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Adempas a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Adempas užívat

3.    Jak se přípravek Adempas užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Adempas uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Adempas a k čemu se používá

Přípravek Adempas obsahuje léčivou látku riocigvát. Riocigvát je lék nazývaný stimulátor enzymu guanylátcyklázy (sGC). Působí rozšíření plicních tepen (krevní cévy, které spojují srdce s plícemi), čímž usnadňuje srdci pumpovat krev do plic. Léčba přípravkem Adempas se může používat u dospělých, kteří mají určitý typ plicní hypertenze, onemocnění, u kterého dochází k zúžení těchto cév, takže pro srdce je těžší pumpovat skrz ně krev, což vede ke zvýšenému krevnímu tlaku v těchto cévách. Protože srdce je takto víc namáháno, pacienti s plicní hypertenzí se cítí unavení, mají závratě a dušnost. Rozšířením zúžených tepen zlepšuje Adempas Vaši fyzickou výkonnost.

•    chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH).

U CTEPH jsou krevní cévy v plicích ucpány nebo zúženy krevními sraženinami. Přípravek Adempas může být užíván u pacientů s CTEPH, které nelze operovat nebo po operaci u pacientů, u kterých zůstal krevní tlak v plících vyšší nebo se opět zvýšil.

•    Určité typy plicní arteriální hypertenze (PAH).

U PAH je stěna krevních cév v plicích zbytnělá a cévy jsou zúžené. Přípravek Adempas může být užíván jen u některých forem PAH, tj. u idiopatické PAH (příčina PAH není známa), vrozené PAH a PAH způsobené onemocněním pojivové tkáně. Váš lékař toto posoudí. Přípravek Adempas se může užívat samotný nebo spolu s dalšími léky používanými k léčbě PAH.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Adempas užívat

NEUŽÍVEJTE přípravek Adempas:

-    jestliže užíváte léky zvané inhibitory PDE-5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Tyto léky se používají k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních tepnách (PAH) nebo k léčbě erektilní dysfunkce.

-    jestliže máte závažné problémy s játry (závažná porucha funkce jater, Child-Pugh C).

-    jestliže jste alergický(á) na riocigvát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže jste těhotná.

-    jestliže užíváte nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, léky často užívané k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi nebo onemocnění srdce. Patří sem také rekreační drogy, takzvané „poppers“.

-    jestliže máte nízký krevní tlak (systolický krevní tlak pod 95 mmHg) před zahájením léčby přípravkem Adempas.

Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, poraďte se nejprve se svým lékařem a neužívejte přípravek Adempas.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Adempas se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:

-    jste měl(a) v nedávné době závažné krvácení z plic nebo pokud jste podstoupil(a) léčbu s cílem zastavit vykašlávání krve (bronchiální arteriální embolizace).

-    užíváte léky na ředění krve (antikoagulancia), protože to může způsobit krvácení z plic. Váš lékař Vás bude pravidelně sledovat.

-    pociťujete dušnost během léčby přípravkem Adempas, což může být způsobeno nahromaděním tekutiny v plících. Informujte svého lékaře, pokud k tomu dojde.

-    máte problémy se srdcem nebo krevním oběhem.

-    je Vám více než 65 let.

-    Vaše ledviny nepracují správně (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo pokud jste na dialýze, protože užívání tohoto přípravku není doporučeno.

-    máte středně závažné problémy s játry (porucha funkce jater, Child Pugh B).

-    začnete nebo přestanete kouřit během léčby tímto přípravkem, protože to může ovlivnit množství riocigvátu ve Vaší krvi.

Přípravek Adempas budete dostávat pouze pro zvláštní typy plicní arteriální hypertenze (PAH), viz bod 1. S používáním přípravku Adempas u jiných typů PAH nejsou zkušenosti. Proto se použití přípravku Adempas u jiných typů PAH nedoporučuje. Váš lékař posoudí, zda je pro Vás přípravek Adempas vhodný.

Děti a dospívající

U dětí a dospívajících (do 18 let věku) je třeba se používání přípravku Adempas vyvarovat.

Další léčivé přípravky a přípravek Adempas

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, zvláště o lécích používaných k:

-    léčbě vysokého krevního tlaku nebo onemocnění srdce (jako jsou nitráty a amylnitrit) v jakékoli formě, protože byste je neměl(a) užívat současně s přípravkem Adempas.

-    léčbě vysokého krevního tlaku v plicních cévách (plicních tepnách), protože byste neměl(a) užívat některé z těchto léků (sildenafil a tadalafil) současně s přípravkem Adempas. Jiné léky k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních cévách (PAH), jako je bosentan a iloprost, mohou být s přípravkem Adempas užívány, ale měl(a) byste to sdělit svému lékaři.

-    léčbě erektilní dysfunkce (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil), protože byste je neměl užívat současně s přípravkem Adempas.

-    léčbě plísňových infekcí (jako je ketokonazol, itrakonazol).

-    léčbě HIV infekce (jako je ritonavir).

-    léčbě epilepsie (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital).

-    deprese (třezalka tečkovaná).

-    prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů (cyklosporin).

-    léčbě bolesti kloubů a svalů (kyselina niflumová).

-    léčbě rakoviny (jako je erlotinib, gefitinib).

-    léčbě onemocnění žaludku nebo pálení žáhy (antacida, jako je hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý). Tato antacida by měla být užita nejpozději dvě hodiny před užitím nebo jednu hodinu po užití přípravku Adempas.

-    léčbě pocitu na zvracení (nevolnosti), zvracení (jako je granisetron).

Kouření

Pokud kouříte, je doporučeno ukončit kouření, protože kouření může snižovat účinnost těchto tablet. Informujte prosím svého lékaře, pokud kouříte nebo pokud ukončíte kouření během léčby.

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Neužívejte přípravek Adempas během těhotenství. Pokud existuje možnost, že můžete otěhotnět, používejte spolehlivé metody antikoncepce během užívání těchto tablet. Rovněž se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Kojení

Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože může poškodit Vaše dítě. Váš lékař rozhodne spolu s Vámi, zda byste měla přestat kojit nebo ukončit léčbu přípravkem Adempas.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit nežádoucí účinky, jako jsou závratě. Měl(a) byste vědět o nežádoucích účincích tohoto přípravku před řízením nebo obsluhou strojů (viz bod 4).

Přípravek Adempas obsahuje laktózu

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, informujte svého ošetřujícího lékaře, než začnete tyto tablety užívat.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH. Během prvních týdnů léčby bude Váš lékař měřit Váš krevní tlak v pravidelných intervalech. Přípravek Adempas je k dispozici v různých silách a pomocí pravidelné kontroly Vašeho krevního tlaku na začátku léčby Váš lékař zajistí, že budete užívat vhodnou dávku.

Rozdrcené tablety

Pokud máte problémy s polknutím celé tablety, promluvte si se svým lékařem o jiných způsobech užívání přípravku Adempas. Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před jejím užitím.

Dávka

Doporučená úvodní dávka je 1 mg tableta užívaná 3krát denně po dobu 2 týdnů.

Tablety by se měly užívat 3krát denně přibližně s odstupem 6 až 8 hodin. Mohou se užívat nezávisle na jídle.

Pokud však máte sklony k nízkému krevnímu tlaku (hypotenzi), neměl(a) byste přecházet od užívání přípravku Adempas s jídlem na užívání přípravku Adempas na lačno, protože by to mohlo ovlivnit, jak budete na tento lék reagovat.

Váš lékař bude zvyšovat dávku každé 2 týdny na maximální dávku 2,5 mg 3krát denně (maximální denní dávka 7,5 mg), pokud se u Vás nevyskytnou žádné nežádoucí účinky nebo velmi nízký krevní tlak. V tomto případě Vám lékař předepíše přípravek Adempas v nejvyšší dávce, která pro Vás bude vhodná. U některých pacientů mohou být dostačující nižší dávky třikrát denně, optimální dávku určí Váš lékař.

Zvláštní opatření u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater

Měl(a) byste informovat svého lékaře, pokud máte poruchu funkce ledvin nebo jater. Může být nutné upravit Vaši dávku. Pokud máte závažnou poruchu funkce jater (Child Pugh C), neužívejte přípravek Adempas.

65 let a starší

Pokud je Vám 65 let nebo více, Váš lékař bude s opatrností přizpůsobovat dávku přípravku Adempas, protože u Vás může existovat vyšší riziko nízkého krevního tlaku.

Zvláštní upozornění pro pacienty, kteří kouří

Měl(a) byste informovat lékaře, pokud začnete nebo přestanete kouřit během léčby tímto přípravkem. Vaše dávka může být upravena.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Adempas, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a) a objeví se u Vás nežádoucí účinky (viz bod 4), kontaktujte prosím svého lékaře. Pokud Váš krevní tlak klesne (což může způsobit závratě), pak je nutné okamžitě kontaktovat lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Adempas

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, pokračujte v další dávce podle plánu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Adempas

Nepřestávejte užívat tento léčivý přípravek bez porady se svým lékařem, protože tento lék může zabránit postupu onemocnění. Pokud musí být Vaše léčba zastavena na 3 dny nebo déle, informujte prosím před opětovným zahájením léčby svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou:

•    vykašlávání krve (častý nežádoucí účinek),

•    akutní krvácení z plic může způsobit vykašlávání krve, byly pozorovány případy, které vedly k úmrtí (méně častý nežádoucí účinek).

Pokud se objeví, kontaktujte ihned svého lékaře, protože může být nutná akutní léčba.

Celkový seznam možných nežádoucích účinků:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10

-    bolest hlavy

- závratě

-    porucha trávení

- otok končetin

- průjem

-    nevolnost nebo zvracení

Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10

-    zánět trávicího systému

-    snížení počtu červených krvinek (anémie) projevují se jako bledá kůže, slabost nebo dušnost

-    pocit nepravidelného, silného nebo rychlého srdečního tepu

-    závratě nebo mdloby při postavení se (způsobené nízkým krevním tlakem)

-    vykašlávání krve

-    krvácení z nosu

-    obtížné dýchání nosem

-    bolest žaludku, střeva nebo břicha

-    pálení žáhy

-    problémy s polykáním

-    zácpa

-    nadýmání

Méně časté: mohou postihnout až 1 osobu ze 100

-    akutní krvácení z plic. Kontaktujte ihned svého lékaře, protože může být nutná akutní léčba.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Adempas uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Adempas obsahuje

-    Léčivou látkou je riociguatum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje riociguatum 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg nebo 2,5 mg.

-    Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, krospovidon, hypromelóza, monohydrát laktózy, magnesium-stearát a natrium-lauryl-sulfát (viz bod 2 pro další informace o laktóze).

Potah*: hydroxypropylcelulóza, hypromelóza, propylenglykol a oxid titaničitý (E 171)

*1 mg, 1,5 mg, 2 mg a 2,5 mg tablety obsahují také: žlutý oxid železitý (E 172)

*2 mg a 2,5 mg tablety obsahují také: červený oxid železitý (E 172)

Jak přípravek Adempas vypadá a co obsahuje toto balení

Adempas je potahovaná tableta:

•    0,5 mg tableta: bílá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 0,5 a „R“ na druhé straně.

•    1 mg tableta: světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1 a „R“ na druhé straně.

•    1,5 mg tableta: žlutooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1,5 a „R“ na druhé straně.

•    2 mg tableta: světle oranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 2 a „R“ na druhé straně.

•    2,5 mg tableta: červenooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 2,5 a „R“ na druhé straně.

Jsou k dispozici v baleních obsahujících:

•    42 tablet: dva průhledné kalendářní blistry po 21 tabletách

•    84 tablet: čtyři průhledné kalendářní blistry po 21 tabletách

•    90 tablet: pět průhledných blistrů po 18 tabletách

•    294 tablet: čtrnáct průhledných kalendářních blistrů po 21 tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Německo

Výrobce

Bayer Pharma AG 51368 Leverkusen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

108