ANNEXI

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Actrapid 40 mezinárodních jednotek/ml injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 injekční lahvička obsahuje 10 ml odpovídající 400 mezinárodním jednotkám. 1 ml roztoku obsahuje 40 mezinárodních jednotek insulinum humanum* (ekvivalentní 1,4 mg).

*Humánní inzulin je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Pomocná látka se známým účinkem:

Actrapid obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Roztok je čirý, bezbarvý a vodný.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Actrapid je indikován k léčbě onemocnění diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku Actrapid je individuální a je určováno v souladu s potřebami pacienta. Může být používán samotný nebo v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzuliny před jídlem nebo svačinou.

Individuální potřeba inzulinu se obvykle pohybuje mezi 0,3 - 1,0 mezinárodní jednotkou/kg/den. Úprava dávky může být nezbytná při zvýšení fyzické aktivity pacienta, při změně jeho obvyklé diety nebo při současně probíhajícím onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Actrapid může být používán staršími pacienty.

Monitorování glukózy má být u starších pacientů intenzivnější a dávku humánního inzulinu je třeba upravit individuálně.

Poškození funkce ledvin a jater

Poškození funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy má být u pacientů s poškozením funkce ledvin nebo jater intenzivnější a dávka humánního inzulinu má být upravena individuálně.

Pediatrická populace

Actrapid může být podáván dětem a dospívajícím.

Převod z jiných inzulinových léčivých přípravků

Při převodu z jiných inzulinových léčivých přípravků může být nezbytná úprava dávky přípravku Actrapid a bazálního inzulínu.

Je doporučeno přesné monitorování glukózy během převodu a několik týdnů poté (viz bod 4.4). Způsob podání

Actrapid je rychle působící humánní inzulin a může být používán v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzulinovými přípravky.

Actrapid se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, oblasti hýždí nebo do oblasti deltového svalu. Injekce do zvednutého kožního záhybu minimalizuje riziko nezamýšleného intramuskulárního podání. Jehla musí být ponechána pod kůží nejméně 6 sekund, aby došlo k podání celé dávky.

Místa vpichu by měla být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Subkutánní injekce do břišní stěny zajišťuje rychlejší absorpci než injekce do jiných oblastí. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě.

Jídlo nebo svačina obsahující sacharidy by mělo následovat do 30 minut po aplikaci injekce.

Vzhledem k riziku vzniku sraženin v katetru pumpy Actrapid nesmí být užíván v inzulinových pumpách pro kontinuální subkutánní infuzi inzulinu.

Podání pomocí injekční stříkačky

Injekční lahvičky Actrapid jsou určeny pro použití s inzulinovými injekčními stříkačkami s odpovídající jednotkovou stupnicí. Pokud jsou míchány 2 druhy inzulinů, vždy míchejte inzulinové přípravky ve stejném pořadí.

K přípravku Actrapid injekční lahvičky je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který je nutné dodržet.

Intravenózní podání

Pokud je to nutné, může být Actrapid aplikován intravenózně. Tato aplikace musí být prováděna zdravotnickým personálem.

Pro intravenózní podání jsou infuzní systémy s přípravkem Actrapid v koncentracích humánního inzulinu 0,05 mezinárodních jednotek/ml až 1,0 mezinárodní jednotka/ml stabilní při pokojové teplotě po dobu 24 hodin při použití polypropylénových infuzních vaků v následujících infuzních roztocích -0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy nebo 10% roztoku glukózy s přídavkem chloridu draselného v koncentraci 40 mmol/l. Ačkoliv je inzulin v průběhu času stabilní, zpočátku se ho určité množství adsorbuje na materiál infuzního vaku. Monitorování glukózy v krvi je během infuze nutné.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušení léčby, zvláště u diabetiků 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První příznaky hyperglykemie se obvykle objevují postupně, během několika hodin nebo dní. Tyto příznaky zahrnují žízeň, časté močení, nevolnost, zvracení, ospalost, zarudlou suchou kůži, sucho v ústech, ztrátu chuti k jídlu a acetonový zápach z úst. Neléčené hyperglykemie mohou případně u diabetiků 1. typu vést až k diabetické ketoacidóze a následně k úmrtí.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, jestliže jsou dávky inzulinu příliš vysoké ve srovnání s jeho potřebou. V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Actrapid podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. intenzifikovanou inzulinovou terapií, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a proto musí být o tomto patřičně informováni. Obvyklé varovné příznaky mohou vymizet u dlouhodobě nemocných diabetiků.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Je-li pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacientů na jiný typ inzulinu musí být proveden pod přísným lékařským dohledem. Změna síly, druhu (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA výroba oproti zvířecímu zdroji inzulinu) může vést k potřebě změny dávky. Pacienti převádění na přípravek Actrapid z jiných typů inzulinu mohou potřebovat zvýšený denní počet injekcí nebo změnu dávky oproti těm, které užívali při podávání předchozích inzulinových léčivých přípravků. V případě, že je nutná úprava dávky, může se úprava provést hned při prvním podání nebo během několika prvních týdnů nebo měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Actrapid.

Kombinace přípravku Actrapid s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Actrapid. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U velkého množství léků je známa interakce s glukózovým mechanismem.

Látky, které mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Látky, které mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou nutná žádná omezení léčby inzulinem při těhotenství, neboť inzulin neprostupuje placentou.

Hypoglykemie i hyperglykemie mohou při nekontrolované léčbě zvýšit riziko poškození nebo úmrtí plodu. V těhotenství a při plánování těhotenství je u těhotných diabetiček doporučována intenzifikace kontroly hladiny glukózy v krvi a monitoringu. Potřeba inzulinu se obvykle během prvního trimestru snižuje, a následně v průběhu druhého a třetího trimestru se zvyšuje. Po porodu se potřeba inzulinu obvykle rychle vrací na dávku před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem Actrapid při kojení není omezena. Inzulinová léčba při kojení nepředstavuje pro dítě žádné riziko, ale je možné, že bude třeba dávky přípravku Actrapid upravit.

Fertilita

Reprodukční studie prováděné na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky humánního inzulinu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Následkem hypoglykemie může být snížena schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat. To může představovat riziko v situacích vyžadujících tyto schopnosti (např. řízení vozu a obsluha strojů).

Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie při řízení. Náležité poučení je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají malé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo u nichž je hypoglykemie častá. V těchto případech je třeba vhodnost řízení zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Méně časté - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy vidění
	Velmi vzácné - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Reakce v místě vpichu
	Méně časté - Edém

* viz Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce v úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly.

Lipodystrofie

V místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny podáním glukózy nebo cukrovinky. Doporučuje se, aby pacienti vždy nosili s sebou potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při nichž pacient upadl do bezvědomí, lze léčit intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně v případě, pokud se reakce na podaný glukagon nedostaví během 10 až 15 minut. Po návratu k vědomí se doporučuje podat pacientovi sacharidy perorálně, aby bylo vyloučeno, že znovu ztratí vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analoga k injekční aplikaci, rychle působící, inzulin (humánní). ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po vazbě inzulinu na receptory na svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z j aterních buněk, a tím se snižuj e hladina glukózy v krvi.

Klinická studie probíhající na jedné jednotce intenzivní péče léčící hyperglykemii (hladina cukru v krvi nad 10 mmol/l) u 204 diabetiků a 1344 ne-diabetických pacientů po velkých chirurgických operacích ukázala, že udržení normoglykemie (hladina cukru v krvi 4,4 - 6,1 mmol/l), které bylo dosaženo intravenózním podáním přípravku Actrapid, snížilo úmrtnost o 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid je rychle působící inzulin.

Nástup účinku se objevuje během hodiny po podání, maximálního účinku dosahuje během 1,5 -3,5 hodiny a celková doba účinku je asi 7 - 8 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Inzulin má v krevním oběhu poločas rozpadu pouze několik minut. Z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulinových přípravků je určován pouze jejich absorpční charakteristikou.

Tento proces je ovlivňován několika faktory (např. dávka inzulinu, způsob podání a místo, tloušťka podkožního tuku, typ diabetu). Farmakokinetiky inzulinových léčivých přípravků jsou tedy zatíženy značným množstvím intra a interindividuálních odchylek.

Absorpce

Maxima koncentrace inzulinů v plazmě je dosaženo během 1,5 - 2,5 hodiny po subkutánním podání. Distribuce

Nebyly zjištěny žádné silné vazby na plazmatické proteiny kromě cirkulujících inzulinových protilátek (v případě, že jsou přítomny).

Metabolismus

Je známo, že humánní inzulin může být štěpen inzulin proteázou nebo enzymy štěpícími inzulin nebo možná protein disulfidovou izomerázou. Je znám počet štěpných (hydrolytických) míst v molekule humánního inzulinu; žádný z metabolitů vytvořených následkem štěpení není účinný.

Eliminace

Konečný poločas rozpadu je určen rychlostí absorpce ze subkutánní tkáně. Konečný poločas rozpadu (t./₂) je proto měřen spíše absorpcí nežli eliminací per se inzulinu z plazmy (inzulin v krevním řečišti má t_/ několik minut). Studie ukazují t_/2 okolo 2 - 5 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil přípravku Actrapid byl studován na malém počtu (n=18) diabetických dětí (ve věku 6 - 12 let) a adolescentů (ve věku 13 - 17 let). Získaná data jsou omezená, ale ukazují, že farmakokinetický profil u dětí a adolescentů je podobný jako u dospělých. Nicméně se objevily rozdíly mezi věkovými skupinami u C_max, zdůrazňující význam individuální titrace dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid zinečnatý

Glycerol

Metakresol

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Inzulinové léčivé přípravky by měly být přidávány jen k těm sloučeninám, u nichž je známa jejich kompatibilita s inzulinem.

Další léky přidané do inzulinového roztoku mohou být příčinou jeho znehodnocení, např. v případě, že obsahují thioly nebo siřičitany.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: přípravek může být uchováván maximálně 4 týdny. Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (sklo typu 1) uzavřená zátkou (bromobutyl/polyisoprenová pryž) a ochrannou plastovou čepičkou obsahující 10 ml roztoku.

Velikost balení: 1 a 5 injekčních lahviček po 10 ml a skupinové balení 5 x (1 x 10 ml) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly ani injekční stříkačky nesmí být s nikým sdíleny.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný. Actrapid, který zmrzl, nesmí být dále používán.

Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu a injekční stříkačku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/230/001

EU/1/02/230/002

EU/1/02/230/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. října 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Actrapid 100 mezinárodních jednotek/ml injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 injekční lahvička obsahuje 10 ml odpovídající 1 000 mezinárodním jednotkám. 1 ml roztoku obsahuje 100 mezinárodních jednotek insulinum humanum* (ekvivalentní 3,5 mg).

*Humánní inzulin je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Pomocná látka se známým účinkem:

Actrapid obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Roztok je čirý, bezbarvý a vodný.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Actrapid je indikován k léčbě onemocnění diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku Actrapid je individuální a je určováno v souladu s potřebami pacienta. Může být používán samotný nebo v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzuliny před jídlem nebo svačinou.

Individuální potřeba inzulinu se obvykle pohybuje mezi 0,3 - 1,0 mezinárodní jednotkou/kg/den. Úprava dávky může být nezbytná při zvýšení fyzické aktivity pacienta, při změně jeho obvyklé diety nebo při současně probíhajícím onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Actrapid může být používán staršími pacienty.

Monitorování glukózy má být u starších pacientů intenzivnější a dávku humánního inzulinu je třeba upravit individuálně.

Poškození funkce ledvin a jater

Poškození funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy má být u pacientů s poškozením funkce ledvin nebo jater intenzivnější a dávka humánního inzulinu má být upravena individuálně.

Actrapid může být podáván dětem a dospívajícím.

Převod z jiných inzulinových léčivých přípravků

Při převodu z jiných inzulinových léčivých přípravků může být nezbytná úprava dávky přípravku Actrapid a bazálního inzulínu.

Je doporučeno přesné monitorování glukózy během převodu a několik týdnů poté (viz bod 4.4). Způsob podání

Actrapid je rychle působící humánní inzulin a může být používán v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzulinovými přípravky.

Actrapid se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, oblasti hýždí nebo do oblasti deltového svalu. Injekce do zvednutého kožního záhybu minimalizuje riziko nezamýšleného intramuskulárního podání. Jehla musí být ponechána pod kůží nejméně 6 sekund, aby došlo k podání celé dávky.

Místa vpichu by měla být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Subkutánní injekce do břišní stěny zajišťuje rychlejší absorpci než injekce do jiných oblastí. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě.

Jídlo nebo svačina obsahující sacharidy by mělo následovat do 30 minut po aplikaci injekce.

Vzhledem k riziku vzniku sraženin v katetru pumpy Actrapid nesmí být užíván v inzulinových pumpách pro kontinuální subkutánní infuzi inzulinu.

Podání pomocí injekční stříkačky

Injekční lahvičky Actrapid jsou určeny pro použití s inzulinovými injekčními stříkačkami s odpovídající jednotkovou stupnicí. Pokud jsou míchány 2 druhy inzulinů, vždy míchejte inzulinové přípravky ve stejném pořadí.

K přípravku Actrapid injekční lahvičky je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který je nutné dodržet.

Intravenózní _ podání

Pokud je to nutné, může být Actrapid aplikován intravenózně. Tato aplikace musí být prováděna zdravotnickým personálem.

Pro intravenózní podání jsou infuzní systémy s přípravkem Actrapid v koncentracích humánního inzulinu 0,05 mezinárodních jednotek/ml až 1,0 mezinárodní jednotka/ml stabilní při pokojové teplotě po dobu 24 hodin při použití polypropylénových infuzních vaků v následujících infuzních roztocích -0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy nebo 10% roztoku glukózy s přídavkem chloridu draselného v koncentraci 40 mmol/l. Ačkoliv je inzulin v průběhu času stabilní, zpočátku se ho určité množství adsorbuje na materiál infuzního vaku. Monitorování glukózy v krvi je během infuze nutné.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušení léčby, zvláště u diabetiků 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První příznaky hyperglykemie se obvykle objevují postupně, během několika hodin nebo dní. Tyto příznaky zahrnují žízeň, časté močení, nevolnost, zvracení, ospalost, zarudlou suchou kůži, sucho v ústech, ztrátu chuti k jídlu a acetonový zápach z úst. Neléčené hyperglykemie mohou případně u diabetiků 1. typu vést až k diabetické ketoacidóze a následně k úmrtí.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, jestliže jsou dávky inzulinu příliš vysoké ve srovnání s jeho potřebou. V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Actrapid podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. intenzifikovanou inzulinovou terapií, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a proto musí být o tomto patřičně informováni. Obvyklé varovné příznaky mohou vymizet u dlouhodobě nemocných diabetiků.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Je-li pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacientů na jiný typ inzulinu musí být proveden pod přísným lékařským dohledem. Změna síly, druhu (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA výroba oproti zvířecímu zdroji inzulinu) může vést k potřebě změny dávky. Pacienti převádění na přípravek Actrapid z jiných typů inzulinu mohou potřebovat zvýšený denní počet injekcí nebo změnu dávky oproti těm, které užívali při podávání předchozích inzulinových léčivých přípravků. V případě, že je nutná úprava dávky, může se úprava provést hned při prvním podání nebo během několika prvních týdnů nebo měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Actrapid.

Kombinace přípravku Actrapid s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Actrapid. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U velkého množství léků je známa interakce s glukózovým mechanismem.

Látky, které mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Látky, které mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou nutná žádná omezení léčby inzulinem při těhotenství, neboť inzulin neprostupuje placentou.

Hypoglykemie i hyperglykemie mohou při nekontrolované léčbě zvýšit riziko poškození nebo úmrtí plodu. V těhotenství a při plánování těhotenství je u těhotných diabetiček doporučována intenzifikace kontroly hladiny glukózy v krvi a monitoringu. Potřeba inzulinu se obvykle během prvního trimestru snižuje, a následně v průběhu druhého a třetího trimestru se zvyšuje. Po porodu se potřeba inzulinu obvykle rychle vrací na dávku před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem Actrapid při kojení není omezena. Inzulinová léčba při kojení nepředstavuje pro dítě žádné riziko, ale je možné, že bude třeba dávky přípravku Actrapid upravit.

Fertilita

Reprodukční studie prováděné na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky humánního inzulinu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Následkem hypoglykemie může být snížena schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat. To může představovat riziko v situacích vyžadujících tyto schopnosti (např. řízení vozu a obsluha strojů).

Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie při řízení. Náležité poučení je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají malé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo u nichž je hypoglykemie častá. V těchto případech je třeba vhodnost řízení zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Méně časté - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy vidění
	Velmi vzácné - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Reakce v místě vpichu
	Méně časté - Edém

* viz Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce v úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly.

Lipodystrofie

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny podáním glukózy nebo cukrovinky. Doporučuje se, aby pacienti vždy nosili s sebou potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při nichž pacient upadl do bezvědomí, lze léčit intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně v případě, pokud se reakce na podaný glukagon nedostaví během 10 až 15 minut. Po návratu k vědomí se doporučuje podat pacientovi sacharidy perorálně, aby bylo vyloučeno, že znovu ztratí vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analoga k injekční aplikaci, rychle působící, inzulin (humánní). ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po vazbě inzulinu na receptory na svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z j aterních buněk, a tím se snižuj e hladina glukózy v krvi.

Klinická studie probíhající na jedné jednotce intenzivní péče léčící hyperglykemii (hladina glukózy v krvi nad 10 mmol/l) u 204 diabetiků a 1344 ne-diabetických pacientů po velkých chirurgických operacích ukázala, že udržení normoglykemie (hladina glukózy v krvi 4,4 - 6,1 mmol/l), které bylo dosaženo intravenózním podáním přípravku Actrapid, snížilo úmrtnost o 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid je rychle působící inzulin.

Nástup účinku se objevuje během !4 hodiny po podání, maximálního účinku dosahuje během 1,5 -

3,5 hodiny a celková doba účinku je asi 7 - 8 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Inzulin má v krevním oběhu poločas rozpadu pouze několik minut. Z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulinových přípravků je určován pouze jejich absorpční charakteristikou.

Tento proces je ovlivňován několika faktory (např. dávka inzulinu, způsob podání a místo, tloušťka podkožního tuku, typ diabetu). Farmakokinetiky inzulinových léčivých přípravků jsou tedy zatíženy značným množstvím intra a interindividuálních odchylek.

Absorpce

Maxima koncentrace inzulinů v plazmě je dosaženo během 1,5 - 2,5 hodiny po subkutánním podání. Distribuce

Nebyly zjištěny žádné silné vazby na plazmatické proteiny kromě cirkulujících inzulinových protilátek (v případě, že jsou přítomny).

Metabolismus

Je známo, že humánní inzulin může být štěpen inzulin proteázou nebo enzymy štěpícími inzulin nebo možná protein disulfidovou izomerázou. Je znám počet štěpných (hydrolytických) míst v molekule humánního inzulinu; žádný z metabolitů vytvořených následkem štěpení není účinný.

Eliminace

Konečný poločas rozpadu je určen rychlostí absorpce ze subkutánní tkáně. Konečný poločas rozpadu (t./₂) je proto měřen spíše absorpcí nežli eliminací per se inzulinu z plazmy (inzulin v krevním řečišti má t_/ několik minut). Studie ukazují t_/2 okolo 2 - 5 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil přípravku Actrapid byl studován na malém počtu (n=18) diabetických dětí (ve věku 6 - 12 let) a adolescentů (ve věku 13 - 17 let). Získaná data jsou omezená, ale ukazují, že farmakokinetický profil u dětí a adolescentů je podobný jako u dospělých. Nicméně se objevily rozdíly mezi věkovými skupinami u C_max, zdůrazňující význam individuální titrace dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid zinečnatý Glycerol

Metakresol

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Inzulinové léčivé přípravky by měly být přidávány jen k těm sloučeninám, u nichž je známa jejich kompatibilita s inzulinem.

Další léky přidané do inzulinového roztoku mohou být příčinou jeho znehodnocení, např. v případě, že obsahují thioly nebo siřičitany.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: přípravek může být uchováván maximálně 6 týdnů. Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (sklo typu 1) uzavřená zátkou (bromobutyl/polyisoprenová pryž) a ochrannou plastovou čepičkou obsahující 10 ml roztoku.

Velikost balení: 1 a 5 injekčních lahviček po 10 ml a skupinové balení 5 x (1 x 10 ml) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly ani injekční stříkačky nesmí být s nikým sdíleny.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný. Actrapid, který zmrzl, nesmí být dále používán.

Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu a injekční stříkačku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/230/003

EU/1/02/230/004

EU/1/02/230/017

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. října 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Actrapid Penfill 100 mezinárodních jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 zásobní vložka obsahuje 3 ml odpovídající 300 mezinárodním jednotkám. 1 ml roztoku obsahuje 100 mezinárodních jednotek insulinum humanum* (ekvivalentní 3,5 mg).

*Humánní inzulin je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Pomocná látka se známým účinkem:

Actrapid obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Roztok je čirý, bezbarvý a vodný.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Actrapid je indikován k léčbě onemocnění diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku Actrapid je individuální a je určováno v souladu s potřebami pacienta. Může být používán samotný nebo v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzuliny před jídlem nebo svačinou.

Individuální potřeba inzulinu se obvykle pohybuje mezi 0,3 - 1,0 mezinárodní jednotkou/kg/den. Úprava dávky může být nezbytná při zvýšení fyzické aktivity pacienta, při změně jeho obvyklé diety nebo při současně probíhajícím onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Actrapid může být používán staršími pacienty.

Monitorování glukózy má být u starších pacientů intenzivnější a dávku humánního inzulinu je třeba upravit individuálně.

Poškození funkce ledvin a jater

Poškození funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy má být u pacientů s poškozením funkce ledvin nebo jater intenzivnější a dávka humánního inzulinu má být upravena individuálně.

Pediatrická populace

Actrapid může být podáván dětem a dospívajícím.

Převod z jiných inzulinových léčivých přípravků

Při převodu z jiných inzulinových léčivých přípravků může být nezbytná úprava dávky přípravku Actrapid a bazálního inzulínu.

Je doporučeno přesné monitorování glukózy během převodu a několik týdnů poté (viz bod 4.4). Způsob podání

Actrapid je rychle působící humánní inzulin a může být používán v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzulinovými přípravky.

Actrapid se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, oblasti hýždí nebo do oblasti deltového svalu. Injekce do zvednutého kožního záhybu minimalizuje riziko nezamýšleného intramuskulárního podání. Jehla musí být ponechána pod kůží nejméně 6 sekund, aby došlo k podání celé dávky.

Místa vpichu by měla být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Subkutánní injekce do břišní stěny zajišťuje rychlejší absorpci než injekce do jiných oblastí. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě.

Jídlo nebo svačina obsahující sacharidy by mělo následovat do 30 minut po aplikaci injekce.

Vzhledem k riziku vzniku sraženin v katetru pumpy Actrapid nesmí být užíván v inzulinových pumpách pro kontinuální subkutánní infuzi inzulinu.

Podání pomocí inzulinových aplikátorů

Actrapid Penfill je určen k použití spolu s inzulinovými aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine nebo NovoTwist.

K přípravku Actrapid Penfill je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který by měl být dodržován.

Intravenózní podání

Pokud je to nutné, může být Actrapid aplikován intravenózně. Tato aplikace musí být prováděna zdravotnickým personálem.

Pro intravenózní podání jsou infuzní systémy s přípravkem Actrapid v koncentracích humánního inzulinu 0,05 mezinárodních jednotek/ml až 1,0 mezinárodní jednotka/ml stabilní při pokojové teplotě po dobu 24 hodin při použití polypropylénových infuzních vaků v následujících infuzních roztocích -0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy nebo 10% roztoku glukózy s přídavkem chloridu draselného v koncentraci 40 mmol/l. Ačkoliv je inzulin v průběhu času stabilní, zpočátku se ho určité množství adsorbuje na materiál infuzního vaku. Monitorování glukózy v krvi je během infuze nutné.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušení léčby, zvláště u diabetiků 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První příznaky hyperglykemie se obvykle objevují postupně, během několika hodin nebo dní. Tyto příznaky zahrnují žízeň, časté močení, nevolnost, zvracení, ospalost, zarudlou suchou kůži, sucho v ústech, ztrátu chuti k jídlu a acetonový zápach z úst. Neléčené hyperglykemie mohou případně u diabetiků 1. typu vést až k diabetické ketoacidóze a následně k úmrtí.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, jestliže jsou dávky inzulinu příliš vysoké ve srovnání s jeho potřebou. V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Actrapid podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. intenzifikovanou inzulinovou terapií, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a proto musí být o tomto patřičně informováni. Obvyklé varovné příznaky mohou vymizet u dlouhodobě nemocných diabetiků.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Je-li pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacientů na jiný typ inzulinu musí být proveden pod přísným lékařským dohledem. Změna síly, druhu (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA výroba oproti zvířecímu zdroji inzulinu) může vést k potřebě změny dávky. Pacienti převádění na přípravek Actrapid z jiných typů inzulinu mohou potřebovat zvýšený denní počet injekcí nebo změnu dávky oproti těm, které užívali při podávání předchozích inzulinových léčivých přípravků. V případě, že je nutná úprava dávky, může se úprava provést hned při prvním podání nebo během několika prvních týdnů nebo měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Actrapid.

Kombinace přípravku Actrapid s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Actrapid. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U velkého množství léků je známa interakce s glukózovým mechanismem.

Látky, které mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Látky, které mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou nutná žádná omezení léčby inzulinem při těhotenství, neboť inzulin neprostupuje placentou.

Hypoglykemie i hyperglykemie mohou při nekontrolované léčbě zvýšit riziko poškození nebo úmrtí plodu. V těhotenství a při plánování těhotenství je u těhotných diabetiček doporučována intenzifikace kontroly hladiny glukózy v krvi a monitoringu. Potřeba inzulinu se obvykle během prvního trimestru snižuje, a následně v průběhu druhého a třetího trimestru se zvyšuje. Po porodu se potřeba inzulinu obvykle rychle vrací na dávku před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem Actrapid při kojení není omezena. Inzulinová léčba při kojení nepředstavuje pro dítě žádné riziko, ale je možné, že bude třeba dávky přípravku Actrapid upravit.

Fertilita

Reprodukční studie prováděné na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky humánního inzulinu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Následkem hypoglykemie může být snížena schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat. To může představovat riziko v situacích vyžadujících tyto schopnosti (např. řízení vozu a obsluha strojů).

Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie při řízení. Náležité poučení je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají malé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo u nichž je hypoglykemie častá. V těchto případech je třeba vhodnost řízení zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Méně časté - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy vidění
	Velmi vzácné - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Reakce v místě vpichu
	Méně časté - Edém

* viz Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce v úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly.

Lipodystrofie

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny podáním glukózy nebo cukrovinky. Doporučuje se, aby pacienti vždy nosili s sebou potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při nichž pacient upadl do bezvědomí, lze léčit intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně v případě, pokud se reakce na podaný glukagon nedostaví během 10 až 15 minut. Po návratu k vědomí se doporučuje podat pacientovi sacharidy perorálně, aby bylo vyloučeno, že znovu ztratí vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analoga k injekční aplikaci, rychle působící, inzulin (humánní). ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po vazbě inzulinu na receptory na svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z j aterních buněk, a tím se snižuj e hladina glukózy v krvi.

Klinická studie probíhající na jednotce intenzivní péče léčící hyperglykemii (hladina glukózy v krvi nad 10 mmol/l) u 204 diabetiků a 1344 ne-diabetických pacientů po velkých chirurgických operacích ukázala, že udržení normoglykemie (hladina glukózy v krvi 4,4 - 6,1 mmol/l), které bylo dosaženo intravenózním podáním přípravku Actrapid, snížilo úmrtnost o 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid je rychle působící inzulin.

Nástup účinku se objevuje během !4 hodiny po podání, maximálního účinku dosahuje během 1,5 -

3,5 hodiny a celková doba účinku je asi 7 - 8 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Inzulin má v krevním oběhu poločas rozpadu pouze několik minut. Z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulinových přípravků je určován pouze jejich absorpční charakteristikou.

Tento proces je ovlivňován několika faktory (např. dávka inzulinu, způsob podání a místo, tloušťka podkožního tuku, typ diabetu). Farmakokinetiky inzulinových léčivých přípravků jsou tedy zatíženy značným množstvím intra a interindividuálních odchylek.

Absorpce

Maxima koncentrace inzulinů v plazmě je dosaženo během 1,5 - 2,5 hodiny po subkutánním podání. Distribuce

Nebyly zjištěny žádné silné vazby na plazmatické proteiny kromě cirkulujících inzulinových protilátek (v případě, že jsou přítomny).

Metabolismus

Je známo, že humánní inzulin může být štěpen inzulin proteázou nebo enzymy štěpícími inzulin nebo pravděpodobně protein disulfidovou izomerázou. Je znám počet štěpných (hydrolytických) míst v molekule humánního inzulinu; žádný z metabolitů vytvořených následkem štěpení není účinný.

Eliminace

Konečný poločas rozpadu je určen rychlostí absorpce ze subkutánní tkáně. Konečný poločas rozpadu (t./₂) je proto měřen spíše absorpcí nežli eliminací per se inzulinu z plazmy (inzulin v krevním řečišti má t_/ několik minut). Studie ukazují t_/2 okolo 2 - 5 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil přípravku Actrapid byl studován na malém počtu (n=18) diabetických dětí (ve věku 6 - 12 let) a adolescentů (ve věku 13 - 17 let). Získaná data jsou omezená, ale ukazují, že farmakokinetický profil u dětí a adolescentů je podobný jako u dospělých. Nicméně se objevily rozdíly mezi věkovými skupinami u C_max, zdůrazňující význam individuální titrace dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid zinečnatý Glycerol

Metakresol

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Inzulinové léčivé přípravky by měly být přidávány jen k těm sloučeninám, u nichž je známa jejich kompatibilita s inzulinem.

Další léky přidané do inzulinového roztoku mohou být příčinou jeho znehodnocení, např. v případě, že obsahují thioly nebo siřičitany.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: přípravek může být uchováván maximálně 6 týdnů. Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uchovávejte zásobní vložky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo typu 1) s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren) obsahující 3 ml roztoku.

Velikost balení: 1, 5 a 10 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a Actrapid Penfill nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka nesmí být znovu naplňována.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný. Actrapid, který zmrzl, nesmí být dále používán.

Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu.

V případě nouze (hospitalizace nebo selhání pera) může být u pacientů, kteří Actrapid momentálně užívají, Actrapid vytažen ze zásobní vložky injekční inzulinovou stříkačkou U-100.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd

Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/230/005

EU/1/02/230/006

EU/1/02/230/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. října 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Actrapid InnoLet 100 mezinárodních jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 mezinárodním jednotkám. 1 ml roztoku obsahuje 100 mezinárodních jednotek insulinum humanum* (ekvivalentní 3,5 mg).

*Humánní inzulin je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Pomocná látka se známým účinkem:

Actrapid obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Roztok je čirý, bezbarvý a vodný.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Actrapid je indikován k léčbě onemocnění diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku Actrapid je individuální a je určováno v souladu s potřebami pacienta. Může být používán samotný nebo v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzuliny před jídlem nebo svačinou.

Individuální potřeba inzulinu se obvykle pohybuje mezi 0,3 - 1,0 mezinárodní jednotkou/kg/den. Úprava dávky může být nezbytná při zvýšení fyzické aktivity pacienta, při změně jeho obvyklé diety nebo při současně probíhajícím onemocnění.

Zvláštní skupiny _pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Actrapid může být používán staršími pacienty.

Monitorování glukózy má být u starších pacientů intenzivnější a dávku humánního inzulinu je třeba upravit individuálně.

Poškození funkce ledvin a jater

Poškození funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy má být u pacientů s poškozením funkce ledvin nebo jater intenzivnější a dávka humánního inzulinu má být upravena individuálně.

Pediatrická populace

Actrapid může být podáván dětem a dospívajícím.

Převod z jiných inzulinových léčivých přípravků

Při převodu z jiných inzulinových léčivých přípravků může být nezbytná úprava dávky přípravku Actrapid a bazálního inzulinu.

Je doporučeno přesné monitorování glukózy během převodu a několik týdnů poté (viz bod 4.4). Způsob podání

Actrapid je rychle působící humánní inzulin a může být používán v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzulinovými přípravky.

Actrapid se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, oblasti hýždí nebo do oblasti deltového svalu. Injekce do zvednutého kožního záhybu minimalizuje riziko nezamýšleného intramuskulárního podání. Jehla musí být ponechána pod kůží nejméně 6 sekund, aby došlo k podání celé dávky.

Místa vpichu by měla být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Subkutánní injekce do břišní stěny zajišťuje rychlejší absorpci než injekce do jiných oblastí. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě.

Jídlo nebo svačina obsahující sacharidy by mělo následovat do 30 minut po aplikaci injekce.

Vzhledem k riziku vzniku sraženin v katetru pumpy Actrapid nesmí být užíván v inzulinových pumpách pro kontinuální subkutánní infuzi inzulinu.

Podání pomocí pera InnoLet

Actrapid InnoLet je předplněné pero určené k použití s jednorázovými jehlami NovoFine nebo NovoTwist o délce do 8 mm. InnoLet umožňuje aplikaci 1-50 jednotek s nastavováním po 1 jednotce.

K přípravku Actrapid InnoLet je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který by měl být dodržován.

Intravenózní _ podání

Pokud je to nutné, může být Actrapid aplikován intravenózně. Tato aplikace musí být prováděna zdravotnickým personálem.

Pro intravenózní podání jsou infuzní systémy s přípravkem Actrapid v koncentracích humánního inzulinu 0,05 mezinárodních jednotek/ml až 1,0 mezinárodní jednotka/ml stabilní při pokojové teplotě po dobu 24 hodin při použití polypropylénových infuzních vaků v následujících infuzních roztocích -0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy nebo 10% roztoku glukózy s přídavkem chloridu draselného v koncentraci 40 mmol/l. Ačkoliv je inzulin v průběhu času stabilní, zpočátku se ho určité množství adsorbuje na materiál infuzního vaku. Monitorování glukózy v krvi je během infuze nutné.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušení léčby, zvláště u diabetiků 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První příznaky hyperglykemie se obvykle objevují postupně, během několika hodin nebo dní. Tyto příznaky zahrnují žízeň, časté močení, nevolnost, zvracení, ospalost, zarudlou suchou kůži, sucho v ústech, ztrátu chuti k jídlu a acetonový zápach z úst. Neléčené hyperglykemie mohou případně u diabetiků 1. typu vést až k diabetické ketoacidóze a následně k úmrtí.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, jestliže jsou dávky inzulinu příliš vysoké ve srovnání s jeho potřebou. V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Actrapid podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. intenzifikovanou inzulinovou terapií, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a proto musí být o tomto patřičně informováni. Obvyklé varovné příznaky mohou vymizet u dlouhodobě nemocných diabetiků.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Je-li pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacientů na jiný typ inzulinu musí být proveden pod přísným lékařským dohledem. Změna síly, druhu (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA výroba oproti zvířecímu zdroji inzulinu) může vést k potřebě změny dávky. Pacienti převádění na přípravek Actrapid z jiných typů inzulinu mohou potřebovat zvýšený denní počet injekcí nebo změnu dávky oproti těm, které užívali při podávání předchozích inzulinových léčivých přípravků. V případě, že je nutná úprava dávky, může se úprava provést hned při prvním podání nebo během několika prvních týdnů nebo měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Actrapid.

Kombinace přípravku Actrapid s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Actrapid. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U velkého množství léků je známa interakce s glukózovým mechanismem.

Látky, které mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Látky, které mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou nutná žádná omezení léčby inzulinem při těhotenství, neboť inzulin neprostupuje placentou.

Hypoglykemie i hyperglykemie mohou při nekontrolované léčbě zvýšit riziko poškození nebo úmrtí plodu. V těhotenství a při plánování těhotenství je u těhotných diabetiček doporučována intenzifikace kontroly hladiny glukózy v krvi a monitoringu. Potřeba inzulinu se obvykle během prvního trimestru snižuje, a následně v průběhu druhého a třetího trimestru se zvyšuje. Po porodu se potřeba inzulinu obvykle rychle vrací na dávku před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem Actrapid při kojení není omezena. Inzulinová léčba při kojení nepředstavuje pro dítě žádné riziko, ale je možné, že bude třeba dávky přípravku Actrapid upravit.

Fertilita

Reprodukční studie prováděné na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky humánního inzulinu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Následkem hypoglykemie může být snížena schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat. To může představovat riziko v situacích vyžadujících tyto schopnosti (např. řízení vozu a obsluha strojů).

Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie při řízení. Náležité poučení je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají malé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo u nichž je hypoglykemie častá. V těchto případech je třeba vhodnost řízení zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Méně časté - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy vidění
	Velmi vzácné - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Reakce v místě vpichu
	Méně časté - Edém

* viz Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce v úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly.

Lipodystrofie

V místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny podáním glukózy nebo cukrovinky. Doporučuje se, aby pacienti vždy nosili s sebou potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při nichž pacient upadl do bezvědomí, lze léčit intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně v případě, pokud se reakce na podaný glukagon nedostaví během 10 až 15 minut. Po návratu k vědomí se doporučuje podat pacientovi sacharidy perorálně, aby bylo vyloučeno, že znovu ztratí vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analoga k injekční aplikaci, rychle působící, inzulin (humánní). ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po vazbě inzulinu na receptory na svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z j aterních buněk, a tím se snižuj e hladina glukózy v krvi.

Klinická studie probíhající na jednotce intenzivní péče léčící hyperglykemii (hladina glukózy v krvi nad 10 mmol/l) u 204 diabetiků a 1344 ne-diabetických pacientů po velkých chirurgických operacích ukázala, že udržení normoglykemie (hladina glukózy v krvi 4,4 - 6,1 mmol/l), které bylo dosaženo intravenózním podáním přípravku Actrapid, snížilo úmrtnost o 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid je rychle působící inzulin.

Nástup účinku se objevuje během y% hodiny po podání, maximálního účinku dosahuje během 1,5 -

3,5 hodiny a celková doba účinku je asi 7 - 8 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Inzulin má v krevním oběhu poločas rozpadu pouze několik minut. Z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulinových přípravků je určován jedině jejich absorpční charakteristikou.

Tento proces je ovlivňován několika faktory (např. dávka inzulinu, způsob podání a místo, tloušťka podkožního tuku, typ diabetů). Farmakokinetiky inzulinových léčivých přípravků jsou tedy zatíženy značným množstvím intra a interindividuálních odchylek.

Absorpce

Maxima koncentrace inzulinů v plazmě je dosaženo během 1,5 - 2,5 hodiny po subkutánním podání. Distribuce

Nebyly zjištěny žádné silné vazby na proteiny v plazmě, kromě cirkulujících inzulinových protilátek (v případě, že jsou přítomny).

Metabolismus

Je známo, že humánní inzulin může být štěpen inzulin proteázou nebo enzymy štěpícími inzulin nebo pravděpodobně protein disulfidovou izomerázou. Je znám počet štěpných (hydrolytických) míst v molekule humánního inzulinu; žádné z metabolitů vytvořených následkem štěpení nejsou účinné.

Eliminace

Konečný poločas rozpadu je určen rychlostí absorpce ze subkutánní tkáně. Konečný poločas rozpadu (t./₂) je proto měřen spíše absorpcí nežli eliminací per se inzulinu z plazmy (inzulin v krevním řečišti má t_/ několik minut). Studie ukazují t_/2 okolo 2 - 5 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil přípravku Actrapid byl studován na malých počtech (n=18) diabetických dětí (ve věku 6-12 let) a adolescentů (ve věku 13-17 let). Získaná data jsou omezená, ale ukazují, že farmakokinetický profil u dětí a adolescentů je podobný jako u dospělých. Nicméně se objevily rozdíly mezi věkovými skupinami u C_max, zdůrazňující význam individuální titrace dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid zinečnatý

Glycerol

Metakresol

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Inzulinové léčivé přípravky by měly být přidávány jen k těm sloučeninám, u nichž je známa jejich kompatibilita s inzulinem.

Další léky přidané do inzulinového roztoku mohou být příčinou jeho znehodnocení, např. v případě, že obsahují thioly nebo siřičitany.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: přípravek může být uchováván maximálně 6 týdnů. Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uzávěr pera musí být nasazen na peru InnoLet, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo typu 1) s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyizopren) uložená v předplněném peru pro vícenásobné dávkování na jedno použití, zhotoveném z polypropylenu, obsahující 3 ml roztoku .

Velikost balení: 1, 5 a 10 předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a Actrapid InnoLet nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka nesmí být znovu naplňována. Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný. Actrapid, který zmrzl, nesmí být dále používán.

Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu.

V případě nouze (hospitalizace nebo selhání pera) může být u pacientů, kteří Actrapid momentálně užívají, Actrapid vytažen z pera InnoLet injekční inzulinovou stříkačkou U-100.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/230/010

EU/1/02/230/011

EU/1/02/230/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. října 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Actrapid FlexPen 100 mezinárodních jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 mezinárodním jednotkám. 1 ml roztoku obsahuje 100 mezinárodních jednotek insulinum humanum* (ekvivalentní 3,5 mg).

*Humánní inzulin je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Pomocná látka se známým účinkem:

Actrapid obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Roztok je čirý, bezbarvý a vodný.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Actrapid je indikován k léčbě onemocnění diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku Actrapid je individuální a je určováno v souladu s potřebami pacienta. Může být používán samotný nebo v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzuliny před jídlem nebo svačinou.

Individuální potřeba inzulinu se obvykle pohybuje mezi 0,3 - 1,0 mezinárodní jednotkou/kg/den. Úprava dávky může být nezbytná při zvýšení fyzické aktivity pacienta, při změně jeho obvyklé diety nebo při současně probíhajícím onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Actrapid může být používán staršími pacienty.

Monitorování glukózy má být u starších pacientů intenzivnější a dávku humánního inzulinu je třeba upravit individuálně.

Poškození funkce ledvin a jater

Poškození funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy má být u pacientů s poškozením funkce ledvin nebo jater intenzivnější a dávka humánního inzulinu má být upravena individuálně.

Actrapid může být podáván dětem a dospívajícím.

Převod z jiných inzulinových léčivých přípravků

Při převodu z jiných inzulinových léčivých přípravků může být nezbytná úprava dávky přípravku Actrapid a bazálního inzulínu.

Je doporučeno přesné monitorování glukózy během převodu a několik týdnů poté (viz bod 4.4). Způsob podání

Actrapid je rychle působící humánní inzulin a může být používán v kombinaci se střednědobě či dlouhodobě působícími inzulinovými přípravky.

Actrapid se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, oblasti hýždí nebo do oblasti deltového svalu. Injekce do zvednutého kožního záhybu minimalizuje riziko nezamýšleného intramuskulárního podání. Jehla musí být ponechána pod kůží nejméně 6 sekund, aby došlo k podání celé dávky.

Místa vpichu by měla být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Subkutánní injekce do břišní stěny zajišťuje rychlejší absorpci než injekce do jiných oblastí. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě.

Jídlo nebo svačina obsahující sacharidy by mělo následovat do 30 minut po aplikaci injekce.

Vzhledem k riziku vzniku sraženin v katetru pumpy Actrapid nesmí být užíván v inzulinových pumpách pro kontinuální subkutánní infuzi inzulinu.

Podání pomocí pera FlexPen

Actrapid FlexPen je předplněné pero určené k použití s jednorázovými jehlami NovoFine nebo NovoTwist o délce do 8 mm. FlexPen umožňuje aplikaci 1-60 jednotek s nastavováním po 1 jednotce.

K přípravku Actrapid FlexPen je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který by měl být dodržován.

Intravenózní podání

Pokud je to nutné, může být Actrapid aplikován intravenózně. Tato aplikace musí být prováděna zdravotnickým personálem.

Pro intravenózní podání jsou infuzní systémy s přípravkem Actrapid v koncentracích humánního inzulinu 0,05 mezinárodních jednotek/ml až 1,0 mezinárodní jednotka/ml stabilní při pokojové teplotě po dobu 24 hodin při použití polypropylénových infuzních vaků v následujících infuzních roztocích -0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy nebo 10% roztoku glukózy s přídavkem chloridu draselného v koncentraci 40 mmol/l. Ačkoliv je inzulin v průběhu času stabilní, zpočátku se ho určité množství adsorbuje na materiál infuzního vaku. Monitorování glukózy v krvi je během infuze nutné.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušení léčby, zvláště u diabetiků 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První příznaky hyperglykemie se obvykle objevují postupně, během několika hodin nebo dní. Tyto příznaky zahrnují žízeň, časté močení, nevolnost, zvracení, ospalost, zarudlou suchou kůži, sucho v ústech, ztrátu chuti k jídlu a acetonový zápach z úst. Neléčené hyperglykemie mohou případně u diabetiků 1. typu vést až k diabetické ketoacidóze a následně k úmrtí.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, jestliže jsou dávky inzulinu příliš vysoké ve srovnání s jeho potřebou. V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Actrapid podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. intenzifikovanou inzulinovou terapií, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a proto musí být o tomto patřičně informováni. Obvyklé varovné příznaky mohou vymizet u dlouhodobě nemocných diabetiků.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Je-li pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacientů na jiný typ inzulinu musí být proveden pod přísným lékařským dohledem. Změna síly, druhu (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA výroba oproti zvířecímu zdroji inzulinu) může vést k potřebě změny dávky. Pacienti převádění na přípravek Actrapid z jiných typů inzulinu mohou potřebovat zvýšený denní počet injekcí nebo změnu dávky oproti těm, které užívali při podávání předchozích inzulinových léčivých přípravků. V případě, že je nutná úprava dávky, může se úprava provést hned při prvním podání nebo během několika prvních týdnů nebo měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Actrapid.

Kombinace přípravku Actrapid s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Actrapid. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U velkého množství léků je známa interakce s glukózovým mechanismem.

Látky, které mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Látky, které mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou nutná žádná omezení léčby inzulinem při těhotenství, neboť inzulin neprostupuje placentou.

Hypoglykemie i hyperglykemie mohou při nekontrolované léčbě zvýšit riziko poškození nebo úmrtí plodu. V těhotenství a při plánování těhotenství je u těhotných diabetiček doporučována intenzifikace kontroly hladiny glukózy v krvi a monitoringu. Potřeba inzulinu se obvykle během prvního trimestru snižuje, a následně v průběhu druhého a třetího trimestru se zvyšuje. Po porodu se potřeba inzulinu obvykle rychle vrací na dávku před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem Actrapid při kojení není omezena. Inzulinová léčba při kojení nepředstavuje pro dítě žádné riziko, ale je možné, že bude třeba dávky přípravku Actrapid upravit.

Fertilita

Reprodukční studie prováděné na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky humánního inzulinu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Následkem hypoglykemie může být snížena schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat. To může představovat riziko v situacích vyžadujících tyto schopnosti (např. řízení vozu a obsluha strojů).

Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie při řízení. Náležité poučení je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají malé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo u nichž je hypoglykemie častá. V těchto případech je třeba vhodnost řízení zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Méně časté - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy vidění
	Velmi vzácné - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Reakce v místě vpichu
	Méně časté - Edém

* viz Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce v úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly.

Lipodystrofie

V místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny podáním glukózy nebo cukrovinky. Doporučuje se, aby pacienti vždy nosili s sebou potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při nichž pacient upadl do bezvědomí, lze léčit intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně v případě, pokud se reakce na podaný glukagon nedostaví během 10 až 15 minut. Po návratu k vědomí se doporučuje podat pacientovi sacharidy perorálně, aby bylo vyloučeno, že znovu ztratí vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analoga k injekční aplikaci, rychle působící, inzulin (humánní). ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po vazbě inzulinu na receptory na svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z j aterních buněk, a tím se snižuj e hladina glukózy v krvi.

Klinická studie probíhající na jednotce intenzivní péče léčící hyperglykemii (hladina glukózy v krvi nad 10 mmol/l) u 204 diabetiků a 1344 ne-diabetických pacientů po velkých chirurgických operacích ukázala, že udržení normoglykemie (hladina glukózy v krvi 4,4 - 6,1 mmol/l), které bylo dosaženo intravenózním podáním přípravku Actrapid, snížilo úmrtnost o 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid je rychle působící inzulin.

Nástup účinku se objevuje během y% hodiny po podání, maximálního účinku dosahuje během 1,5 -

3,5 hodiny a celková doba účinku je asi 7 - 8 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Inzulin má v krevním oběhu poločas rozpadu pouze několik minut. Z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulinových přípravků je určován jedině jejich absorpční charakteristikou.

Tento proces je ovlivňován několika faktory (např. dávka inzulinu, způsob podání a místo, tloušťka podkožního tuku, typ diabetů). Farmakokinetiky inzulinových léčivých přípravků jsou tedy zatíženy značným množstvím intra a interindividuálních odchylek.

Absorpce

Maxima koncentrace inzulinů v plazmě je dosaženo během 1,5 - 2,5 hodiny po subkutánním podání. Distribuce

Nebyly zjištěny žádné silné vazby na proteiny v plazmě, kromě cirkulujících inzulinových protilátek (v případě, že jsou přítomny).

Metabolismus

Je známo, že humánní inzulin může být štěpen inzulin proteázou nebo enzymy štěpícími inzulin nebo pravděpodobně protein disulfidovou izomerázou. Je znám počet štěpných (hydrolytických) míst v molekule humánního inzulinu; žádné z metabolitů vytvořených následkem štěpení nejsou účinné.

Eliminace

Konečný poločas rozpadu je určen rychlostí absorpce ze subkutánní tkáně. Konečný poločas rozpadu (t./₂) je proto měřen spíše absorpcí nežli eliminací per se inzulinu z plazmy (inzulin v krevním řečišti má t_/ několik minut). Studie ukazují t_/2 okolo 2 - 5 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil přípravku Actrapid byl studován na malých počtech (n=18) diabetických dětí (ve věku 6 - 12 let) a adolescentů (ve věku 13 - 17 let). Získaná data jsou omezená, ale ukazují, že farmakokinetický profil u dětí a adolescentů je podobný jako u dospělých. Nicméně se objevily rozdíly mezi věkovými skupinami u C_max, zdůrazňující význam individuální titrace dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid zinečnatý

Glycerol

Metakresol

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Inzulinové léčivé přípravky by měly být přidávány jen k těm sloučeninám, u nichž je známa jejich kompatibilita s inzulinem.

Další léky přidané do inzulinového roztoku mohou být příčinou jeho znehodnocení, např. v případě, že obsahují thioly nebo siřičitany.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: přípravek může být uchováván maximálně 6 týdnů. Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Actrapid nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uzávěr pera musí být nasazen na peru FlexPen, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo typu 1) s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyizopren) uložená v předplněném peru pro vícenásobné dávkování na jedno použití, zhotoveném z polypropylenu, obsahující 3 ml roztoku.

Velikost balení:1, 5 a 10 předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a Actrapid FlexPen nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka nesmí být znovu naplňována. Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný. Actrapid, který zmrzl, nesmí být dále používán.

Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu.

V případě nouze (hospitalizace nebo selhání pera) může být u pacientů, kteří Actrapid momentálně užívají, Actrapid vytažen z pera FlexPen injekční inzulinovou stříkačkou U-100.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/230/013

EU/1/02/230/014

EU/1/02/230/015

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. října 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Actrapid InnoLet:

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Dánsko

Actrapid injekční lahvičky, Penfill a FlexPen:

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Dánsko

Novo Nordisk Production SAS.

45, Avenue ďOrléans F-28000 Chartres Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU