Tento dokument je příbalovou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Příbalová informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv._

Informace pro použití, čtěte pozorně!

ENDOXAN

(Cyclophosphamidum monohydricum)

Obalené tablety

Složení

1 obalená tableta Endoxanu obsahuje

Léčivá látka: Cyclophosphamidum monohydricum 53,5 mg (odpovídá cyclophosphamidum 50 mg). Pomocné látky: Kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, mastek, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, magnesium-stearát, želatina, glycerol 85%, oxid titaničitý, uhličitan vápenatý, makrogol 35000, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 25, sacharóza, sodná sůl karmelosy, montanní vosk, polysorbát 20

Léková forma

Obalená tableta pro orální podání.

Indikace

Endoxan se používá při kombinované chemoterapii nebo jako monoterapie u Leukémií:

Akutních nebo chronických lymfatických a myeloidních leukémií Maligních lvmfomň:

Hodgkinovy choroby, non-hodgkinských lymfomů, plazmocytomů Metastazuiících a nemetastazuiících solidních tumorů:

Nádorů ovarií, testikulárních karcinomů, karcinomů mammy, malobuněčných bronchiálních karcinomů, neuroblastomů, Ewingova sarkomu Progresivních autoimunitních onemocnění:

Např. revmatoidní artritidy, psoriatické artropatie, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, systémových vaskulitid (např. s nefrotickým syndromem), určitých typů glomerulonefritid (např. s nefrotickým syndromem), myasthenie gravis, autoimunní hemolytické anémie, chorob charakterizovaných chladovou aglutinací Imunosupresivní farmakoterapie při transplantacích orgánů

Kontraindikace

Endoxan se nesmí používat u pacientů se:

•    známou přecitlivělostí na cyklofosfamid případně na pomocné látky

•    těžkým poškozením funkce kostní dřeně (především u pacientů dříve léčených cytostatiky a/nebo radioterapií)

•    zánětem močového měchýře (cystitidou)

•    obstrukcí močových cest

•    floridními infekcemi

•    použití během těhotenství a kojení viz zvláštní kapitola Těhotenství a kojení

Léčba cyklofosfamidem může způsobit poruchy genotypu u mužů i žen. Při vitální indikaci během 1. trimestru těhotenství je nezbytně nutná lékařská konzultace o přerušení těhotenství.

Po 1. trimestru těhotenství, nemůže-li být léčba odložena a pacientka si přeje, aby těhotenství pokračovalo, lze chemoterapii provést po předchozím upozornění pacientky, že existuje malé, ale možné riziko teratogenních účinků.

Během léčby by pacientky neměly otěhotnět. V případě, že otěhotní, měly by absolvovat konzultaci u genetika. Vzhledem ktomu, že cyklofosfamid prochází do mateřského mléka, matky nesmějí během léčby kojit.

Muži, kteří budou léčeni Endoxanem, by měli být informováni o možnosti konzervace spermatu.

Délka trvání kontracepce u mužů a žen po ukončení chemoterapie závisí na prognóze primárního onemocnění a na intenzitě přání rodičů mít dítě.

Zvláštní upozornění a opatření

Před zahájením léčby je nezbytné vyloučit nebo upravit obstrukce močových cest, cystitidu, infekce a poruchy rovnováhy elektrolytů.

Obecně je třeba Endoxan, stejně jako jiná cytostatika, podávat s opatrností oslabeným nebo starším pacientům a pacientům po předchozí radioterapii.

Je třeba také pečlivě sledovat pacienty s oslabeným imunitním systémem, např. pacienty s cukrovkou, poruchami funkcí jater a ledvin.

Vyskytne-li se během léčby Endoxanem cystitida s mikro- nebo makrohematurií, musí se terapie až do normalizace stavu přerušit.

Během léčby se musí pravidelně kontrolovat krevní obraz: na začátku léčby v intervalu 5-7 dní, při hodnotách leukocytů pod 3 000/mnť každé 2 dny, za určitých podmínek případně denně. Při dlouhodobé terapii obvykle postačují kontroly každé 2 týdny. Při evidentních známkách myelosuprese se doporučuje kontrolovat počet erytocytů a trombocytů. Rovněž jsou nutné pravidelné kontroly na přítomnost erytrocytů v močovém sedimentu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vzhledem k možným nežádoucím účinkům, např. nevolnost a zvracení, a z nich plynoucí možnosti oběhové nedostatečnosti, rozhoduje o aktivní účasti v silničním provozu či o ovládání strojů u pacientů léčených cyklofosfamidem v jednotlivých případech lékař.

Interakce s jinými léky a jiné formy interakce

Může být zesílen hypoglykemizující účinek derivátů sulfonylmočoviny a myelosupresivní účinek při současném podání allopurinolu nebo hydrochlorothiazidu.

Při předchozí nebo souběžné léčbě fenobarbitalem, fenytoinem, benzodiazepinem nebo chlorhydrátem je možnost tvorby mikrosomálních jaterních enzymů.

Vzhledem k tomu, že cyklofosfamid má imunosupresivní účinek, lze očekávat sníženou odpověď na jakékoli očkování, podání aktivovaných vakcín může být provázeno vznikem vakcínou navozených infekcí.

Souběžné užití depolarizujících myorelaxancií (například halogenidů sukcinylcholinu) může vzhledem k snížené koncentraci pseudocholinesterasy navodit déletrvající zástavu dechu.

Kombinace s chloramfenikolem prodlužuje biologický poločas cyklofosfamidu a zpomaluje jeho metabolizaci.

Anthracykliny a pentostatin mohou zesilovat kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zesílení kardiotoxického účinku se předpokládá také po předchozí radioterapii krajiny srdeční.

Je třeba opatrnosti při současném podávání indomethacinu, protože v jednom případě byla hlášena akutní intoxikace vodou.

Obecně pacienti léčeni cyklofosfamidem mají abstinovat a nepít alkoholické nápoje.

Pacienti léčení cyklofosfamidem nesmějí jíst grapefruity ani pít grapefruitovou šťávu, protože toto ovoce obsahuje složku, která by mohla narušit aktivaci cyklofosfamidu.

Dávkování a způsob podání

Endoxan by měl být podáván pouze zkušeným onkologem.

Dávkování musí být přizpůsobeno individuálně každému pacientovi.

Ke kontinuální léčbě 1 - 4 potahované tablety (50 - 200 mg) denně, je-li to nutné, lze podat více tablet.

Doporučené dávkování se vztahuje zejména k cyklofosfamidu podávanému v monoterapii. V kombinaci s jinými cytostatiky s podobnou toxicitou může být nutné snížení dávky nebo prodloužení intervalů bez léčby.

Počet leukocytů (ul)	Počet destiček (pl)	Dávka
>4000	>100 000	100% plánované dávky
4000-2500	100 000-50 000	50% plánované dávky
<2500	<50 000	Úprava dokud nedojde k normalizaci nebo

__není rozhodnuto jinak_

Doporučení k úpravě dávky u pacientů s hepatální a renální insuficiencí

Při těžké hepatální nebo renální insuficienci je třeba snížit dávkování. Při sérovém bilirubinu 3,1 až 5 mg/lOOml se doporučuje snížit dávku o 25%, při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min se doporučuje snížit dávku o 50%. Cyklofosfamid je dialyzovatelný.

Endoxan by měl být podáván ráno. Tabletuje třeba během podání nebo bezprostředně po podání zapít dostatečným množstvím tekutiny. Je důležité poučit pacienta, aby pravidelně močil.

Délka trvání léčby, a léčebné intervaly závisejí na indikaci, použitém protokolu kombinované chemoterapie, celkovém stavu pacienta, laboratorních parametrech a rychlosti úpravy krevního obrazu.

Pokyny k použití přípravku a zacházení s ním

Zacházení s přípravkem ENDOXAN by měly být vždy v souladu s bezpečnostními opatřeními pro zacházení s cytotoxickými látkami.

Předávkování

Protože neexistuje specifické antidotum, je při podávání cyklofosfamidu nutná zvýšená opatrnost. Cyklofosfamid je dialyzovatelný, proto je při léčbě suicidálního nebo náhodného předávkování indikovaná rychlá hemodialýza. Clearance dialýzy 78 ml/min byla vypočítána z koncentrace nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzátu (normální renální clearance je zhruba 5-11 ml/min). Jiná pracovní skupina používala clearance 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy bylo v dialyzátu 72% podané dávky cyklofosfamidu. V případě předávkování lze kromě dalších reakcí očekávat myelosupresi, většinou ve formě leukopenie. Závažnost a délka trvání myelosuprese závisí na stupni předávkování. Jsou nutné časté kontroly krevního obrazu a pravidelné sledování pacienta. V případě neutropenie je nutná profylaxe infekce popřípadě léčba antibiotiky. Při trombopenii je nutná náhrada trombocytů podle potřeby.

K profylaxi cystitidy je vhodné podávání uroprotektiva Uromitexan (INN:mesnum), aby se zabránilo urotoxickým účinkům.

Poznámka:

Je-li roztok cyklofosfamidu nechtěně podán paravenózně, obvykle nehrozí cytostatické poškození tkáně, protože takové poškození se neočekává před bioaktivací cyklofosfamidu v játrech. Pokud by došlo k paravazálnímu podání, infuzi okamžitě zastavte a paravazát aspirujte kanylací, oblast propláchtěte fyziologickým roztokem a končetinu znehybněte.

Nežádoucí účinky

V    průběhu léčby Endoxanem se mohou v závislosti na použitém dávkování objevit následující, většinou reverzibilní, nežádoucí účinky:

Krev a kostní dřeň:

V    závislosti na podané dávce může dojít k myelosupresi různého stupně, projevující se leukopenií, trombopenii a anémií. Je třeba počítat s tím, že se objeví leukopenie, která může být provázena horečkou a rizikem sekundárních (někdy život ohrožujících) infekcí, a trombopenie, spojená s rizikem krvácení. Maximální pokles hladin leukocytů a trombocytů se projeví zpravidla v 1. a 2. týdnu léčby, je reverzibilní většinou po třech až čtyřech týdnech. Ke vzniku anémie obvykle nedochází dříve, než po několika cyklech léčby. Závažnější myelosupresi lze očekávat u pacientů po radioterapii a/nebo chemoterapii a u pacientů s poškozením ledvin.

Při kombinované terapii s dalšími myelosupresivními látkami je vhodné upravit dávkování. Řiďte se prosím odpovídajícími tabulkami k úpravě dávkování cytotoxických léčiv ve vztahu ke krevnímu obrazu na počátku cyklu a předpokládanému poklesu po podání cytostatik.

Gastrointestinální trakt:

Gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je nauzea a zvracení, jsou závislé na podané dávce. Střední až závažné obtíže se objevují zhruba u 50% pacientů. Vzácněji se objevuje nechutenství, průjem, zácpa a zánět sliznice různého rozsahu (stomatitida až ulcerace). Ojediněle byly popsány případy hemoragické kolitidy.

Ledviny a močové cesty:

Po vyloučení do moči mohou metabolity cyklofosfamidu vyvolat změny ve vývodných močových cestách, zvláště v močovém měchýři. Hemoragická cystitida, mikrohematurie a makrohematurie jsou nejčastější komplikace při léčbě Endoxanem, jsou závislé na podané dávce a mohou být důvodem k přerušení léčby. Cystitida je primárně abakteriální, sekundárně může dojít k bakteriální kolonizaci. Ojediněle byly hlášeny případy hemoragické cystitidy s následným úmrtím. Rovněž byl pozorován edém stěny močového měchýře, suburetrální krvácení, záněty střev s fíbrózou, nevylučující následnou sklerózu močového měchýře.

Renální léze (zvláště u pacientů s primáně narušenou funkcí ledvin) jsou výjimečným nežádoucím účinkem po podání vysokých dávek.

Pozn.: Výskyt a závažnost těchto urotoxických nežádoucích účinků může významně snížit podání Uromitexanu (INNrMesnum) nebo silná hydratace.

Genitální ústrojí:

Ze samotné povahy alkylačního mechanismu účinku cyklofosfamidu lze předpokládat možné ireverzibilní poruchy spermatogenezy s následnou azoospermií nebo přetrvávající oligospermií. Poruchy ovulace, které mohou být někdy ireverzibilní, s následnou amenoreou a snížením hladin ženských pohlavních hormonů, se objevují vzácně.

Játra:

Vzácně byly popsány poruchy funkce jater, projevující se vzestupem příslušných laboratorních parametrů (ALT, AST, GMT, alkalická fosfatáza a bilirubin).

Venookluzivní nemoc (VOD) bývá pozorována zhruba u 15-50% pacientů léčených vysokými dávkami cyklofosfamidu v kombinaci s busulfanem nebo celotělovým ozářením během alogenní transplantace kostní dřeně. Naproti tomu je VOD jen vzácně pozorována u pacientů s aplastickou anémií léčených vysokými dávkami samotného cyklofosfamidu. Syndrom se objevuje typicky za 1-3 týdny po transplantaci a je charakterizován náhlým nárůstem hmotnosti, hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií. Může dojít také k rozvoji jaterní encefalopatie.

Známé rizikové faktory predisponující pacienty k rozvoji VOD jsou preexistující poruchy funkce jater, léčba hepatotoxickými přípravky v kombinaci s vysokodávkovanou chemoterapií a zvláště v kombinaci s alkylačním agens busulfanem.

Kardiovaskulární a pulmonární systém:

V izolovaných případech může dojít ke vzniku pneumonitidy a intersticiální pneumonie s rozvojem intersticiální plicní fibrózy.

Byl hlášen výskyt sekundární kardiomyopatie indukované cytostatiky, manifestující se arytmiemi, změnami EKG a poruchami srdečního výdeje (např. infarkt myokardu), především po vysokých dávkách cyklofosfamidu (120-140 mg/kg tělesné hmotnosti). Dále je prokázáno, že kardiotoxické účinky cyklofosfamidu mohou být zesíleny u pacientů dříve léčených radioterapií v krajině srdeční nebo u pacientů adjuvantně léčených antracykliny či pentostatinem. Proto je třeba pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů a zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s preexistujícím srdečním onemocněním.

Sekundární tumory:

Jako při podávání cytostatik obecně, existuje i u cyklofosfamidu riziko vzniku sekundárních tumorů jako pozdních následků léčby. Je zvýšeno riziko vzniku karcinomu močových cest a myelodysplastických změn částečně progredujících v akutní leukémie. Ve studiích na zvířatech bylo doloženo, že riziko vzniku karcinomu močového měchýře lze značně snížit adekvátními dávkami Uromitexanu (INN:Mesnum).

Jiné nežádoucí účinky:

Alopecie, častý nežádoucí účinek, je obecně reverzibilní. Popsány byly změny pigmentace dlaní, nehtů na rukou a chodidel.

Dále byly pozorovány tyto nežádoucí účinky:

•    SIADH (syndrom nedostatečné sekrece ADH, Schwartz-Bartterův syndrom) s hyponatrémií a retencí tekutin

•    Záněty kůže a sliznice

•    Reakce z přecitlivělosti provázené horečkou, v ojedinělých případech s rozvojem šoku

•    Přechodně rozmazané vidění a závratě

•    V ojedinělých případech se může vyskytnout akutní pankreatitida

•    Ve velmi vzácných případech (<0,01 %) byly hlášeny závažné reakce, např. Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza

Poznámka:

Jsou určité komplikace, jako tromboembolie, DIC (diseminovaná intravaskulární koagulace) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), které mohou být také navozeny základním onemocněním, ale mohou se objevit v průběhu chemoterapie zahrnující Endoxan.

Je třeba věnovat pozornost včasnému podání antiemetik a pečlivě dbát na ústní hygienu.

Během léčby jsou indikovány pravidelné kontroly krevního obrazu: v intervalech 5-7 dní po zahájení léčby, v intervalu 2 dnů, dojde-li k poklesu leukocytů pod 3 OOO/irmť, dle možnosti denně. Při dlouhodobé léčbě zpravidla postačují kontroly každé 2 týdny. Pravidelně je třeba vyšetřovat močový sediment s ohledem na přítomnost erytrocytů.

Inkompatibility

Roztoky obsahující benzyl alkohol mohou snížit stabilitu cyklofosfamidu.

Farmakologické vlastnosti Farmakodynamické vlastnosti

Cyklofosfamid je oxazafosforinový derivát s alkylačním mechanismem účinku. Cyklofosfamid je in vitro neaktivní, je aktivován mikrozomálními enzymy v játrech na 4-hydroxycyklofosfamid, který je v rovnováze se svým tautomerem aldofosfamidem. Cytotoxický účinek cyklofosfamidu je založen na interakci jeho alkylačních metabolitů s DNA. Tato alkylace vyvolá zlomy a spojování vláken DNA a křížení proteinů DNA. V buněčném cyklu se opožďuje fáze G2. Cytotoxický účinek cyklofosfamidu ovlivňuje celý buněčný cyklus, řadí se tedy mezi tzv. fázově nespecifická cytostatika.

Nelze vyloučit zkříženou resistenci, zvláště se strukturálně podobnými cytostatiky, jako je ifosfamid a další alkylační agens.

Farmakokinetické vlastnosti

Cyklofosfamid se téměř zcela resorbuje z gastrointestinálního ústrojí. U člověka dochází do 24 hodin po intravenozním podání k hlubokému poklesu plazmatické koncentrace cyklofosfamidu a jeho metabolitů, ačkoli měřitelné hladiny mohou přetrvávat až 72 hodin.

Cyklofosfamid je in vitro inaktivní, aktivuje se in vivo. Průměrný biologický poločas cyklofosfamidu je 7 hodin u dospělých a 4 hodiny u dětí. Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Hladiny v krvi po perorálním a intravenozním podání jsou bioekvivalentní.

Uchovávání

Endoxan se uchovává při teplotě do +25° C.

Varování

Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávejte mimo dosah dětí!

Velikost balení

50, 200, 500, 1 000 obalených tablet Balení pro nemocnice

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení

ENDOXAN tbl vyráběn Prasfarma Oncológicos S.L.

C/Sand Joan 9-13

08560 Manlleu/Barcelona

Španělsko

pro

BAXTER Onkology GmbH

Kantstrasse 2

D-33790 Halle, Německo

Datum poslední revize

Květen 2002

5