SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

CELSENTRI 150 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje maravirocum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 0,84 mg sójového lecithinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modré, bikonvexní, oválné potahované tablety s označením “MVC 150“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek CELSENTRI j e v kombinaci s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky indikován k léčbě pacientů infikovaných jen prokazatelným CCR5-tropním HIV-1, kteří již byli léčeni (viz bod 4.2).

Tato indikace je založena na údajích o bezpečnosti a účinnosti pocházejících ze dvou dvojitě zaslepených hodnocení kontrolovaných placebem u pacientů, kteří již byli léčeni (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi v léčbě infekce HIV.

Dávkování

Za použití dostatečně validované a citlivé detekční metody musí být ještě před podáním přípravku CELSENTRI potvrzeno na nově odebraném vzorku krve, že je detekován pouze CCR5-tropní HIV-1 (tj. CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropní virus není prokázán). V klinických studiích s přípravkem CELSENTRI byl použit Monogram Trofile assay (viz body 4.4 a 5.1). Jiné fenotypové a genotypové testy jsou v současné době hodnoceny. Virový tropismus nemůže být spolehlivě potvrzen z léčebné anamnézy a hodnocení uchovávaných vzorků.

V současné době neexistují údaje o opakovaném použití přípravku CELSENTRI u pacientů, kteří mají nyní prokázaný pouze CCR5-tropní HIV-1, ale v anamnéze mají selhání přípravku CELSENTRI (nebo jiného CCR5 antagonisty) při infekci CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropního viru. Neexistují žádné údaje týkající se přechodu z léčivého přípravku odlišné antiretrovirové třídy na přípravek CELSENTRI u pacientů s utlumenou virovou infekcí. Měly by být zváženy alternativní možnosti léčby.

Dospělí

Doporučená dávka přípravku CELSENTRI je 150 mg, 300 mg nebo 600 mg dvakrát denně v závislosti na interakci se současně podávanou antiretrovirovou léčbou a s ostatními léčivými přípravky (viz Tabulka 1 v bodu 4.5).

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním u pacientů nad 65 let jsou omezené (viz bod 5.2), přípravek CELSENTRI by měl být podáván u této skupiny pacientů s opatrností.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu < 80 ml/min, kteří také dostávají silné inhibitory CYP3A4, je nutno upravit dávkovací interval maraviroku na 150 mg jednou denně (viz body 4.4 a 4.5).

Příklady látek/režimů s takto silnou inhibiční aktivitou CYP3A4 jsou:

•    inhibitory proteázy potencované ritonavirem (s výjimkou tipranaviru/ritonaviru);

•    kobicistat;

•    itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin a telithromycin;

•    telaprevir a boceprevir.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří dostávají silné inhibitory CYP3A4, je nutno přípravek CELSENTRI používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Dostupné údaje u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené, přípravek CELSENTRI by měl být užíván u této skupiny pacientů s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CELSENTRI nebyly u dětí mladších 18 let stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek CELSENTRI může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo burské oříšky nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost maraviroku u pacientů se signifikantním průvodním postižením jater nebyly stanoveny.

V souvislosti s užíváním maraviroku byly hlášeny případy hepatotoxicity a selhání jater se známkami alergie. Navíc bylo v průběhu studií s maravirokem u již dříve léčených subjektů s infekcí HIV pozorováno zvýšení jaterních nežádoucích účinků, ačkoliv nedošlo k celkovému zvýšení abnormálních nálezů jaterní funkce stupně 3-4 (ACTG) (viz bod 4.8). Hepatobiliární poruchy hlášené při léčbě dříve neléčených pacientů byly méně časté a v rámci léčebných skupin rovnoměrně zastoupené (viz bod 4.8). Pacienti s již přítomnou jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, mohou mít zvýšený výskyt abnormálních nálezů jaterních funkcí během antiretrovirální léčby a měli by být monitorováni v souladu se standardní praxí.

Ukončení podávání maraviroku musí být vždy zvažováno u kteréhokoliv pacienta se známkami nebo příznaky akutní hepatitidy, zejména jestliže je podezření na přecitlivělost na lék nebo u pacientů se zvýšenými jaterními transaminázami v kombinaci s vyrážkou nebo jinými systémovými příznaky potenciální přecitlivělosti (např. svědivá vyrážka, eosinofilie nebo zvýšené IgE).

Údaje o pacientech současně infikovaných virem hepatitidy typu B a/nebo C jsou omezené (viz bod

5.1) . Při léčbě těchto pacientů je nezbytná opatrnost. V případě současné antivirové léčby hepatitidy typu B a/nebo C si, prosím, prostudujte příslušné dokumenty Souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Vzhledem k omezeným zkušenostem s používáním maraviroku u pacientů s poruchou funkce jater by měl být tento přípravek u těchto pacientů užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní a hypersenzitivní reakce

U pacientů užívajících přípravek CELSENTRI byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně závažných a potenciálně život ohrožujících případů. Ve většině případů byl přípravek CELSENTRI podáván v kombinaci s dalšími léčivými látkami, které jsou spojovány s těmito reakcemi. Tyto reakce zahrnovaly vyrážku, horečku a někdy orgánovou dysfunkci a selhání jater. Pokud dojde k rozvoji známek nebo příznaků závažných kožních nebo hypersenzitivních reakcí, je nutné ihned ukončit podávání přípravku CELSENTRI a dalších suspektních léčiv. Je zapotřebí monitorovat klinický stav a odpovídající krevní testy a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

Kardiovaskulární bezpečnost

U pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání maraviroku. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou tito pacienti léčeni maravirokem. V pivotních studiích s dříve léčenými pacienty byly případy koronárního onemocnění hlášeny častěji po podání maraviroku než po podání placeba (11 během 609 pacientoroků vs. 0 během 111 pacientoroků následné léčby). Při léčbě dříve neléčených pacientů se tyto příhody vyskytovaly s podobně nízkou četností u maraviroku i u kontrolní léčby (efavirenz).

Posturální hypotenze

Když byl maravirok podáván ve studii se zdravými dobrovolníky v dávkách vyšších, než je doporučeno, byly pozorovány případy symptomatické posturální hypotenze s vyšší frekvencí než u placeba. Je-li maravirok podáván u pacientů spolu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že snižují krevní tlak, je nutná opatrnost. Rovněž u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, pacientů, u nichž jsou rizikové faktory pro posturální hypotenzi nebo s posturální hypotenzí v anamnéze, je nutná opatrnost. U pacientů s kardiovaskulárními onemocněními může být zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyvolaných posturální hypotenzí.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou renální nedostatečností, kteří jsou léčeni účinnými inhibitory CYP3A nebo „boostovanými“ inhibitory proteáz a maravirokem, se může projevit zvýšené riziko posturální hypotenze. Toto riziko je následkem případných nárůstů maximálních koncentrací maraviroku, je-li maravirok podáván současně s účinnými inhibitory CYP3a nebo „boostovanými“ inhibitory proteáz.

Syndrom imunitní rekonstituce

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známou jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Tropismus

Maravirok by měl být užíván jako součást kombinované antiretrovirové terapie. Maravirok by měl být co nejvhodněji kombinován s ostatními antiretrovirotiky, na které je pacientův virus citlivý (viz bod

5.1) .

Maravirok by měl být užíván, je-li prokazatelný pouze CCR5-tropní HIV-1 (tj. CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropní virus není prokázán), potvrzený přiměřeně validovanou a citlivou detekční metodou (viz body 4.1, 4.2 a 5.1). V klinických studiích s maravirokem byl použit Monogram Trofile assay. Jiné fenotypové a genotypové testy jsou v současné době hodnoceny. Virový tropismus nemůže být spolehlivě potvrzen z léčebné anamnézy nebo hodnocení uchovávaných vzorků.

Změny virového tropismu se objevují po čase u pacientů infikovaných HIV-1. Je proto třeba zahájit léčbu krátce po testu tropismu.

Profil rezistence k jiným třídám antiretrovirových přípravků se ukázal být podobný u předchozího neprokazatelného CXCR4-tropního viru menší virové populace profilu nalezenému u CCR5-tropního viru.

Na základě výsledků klinické studie se nedoporučuje užívat maravirok k léčbě dosud neléčených pacientů (viz bod 5.1).

Úprava dávkování

Lékaři by měli zajistit, že je provedena odpovídající úprava dávkování maraviroku, pokud je podáván současně s inhibitory CYP3A4 a/nebo jeho induktory, protože může být ovlivněna koncentrace maraviroku a jeho terapeutický účinek (viz body 4.2 a 4.5). Prostudujte si, prosím, příslušné dokumenty Souhrn údajů o přípravku ostatních antiretrovirových léčivých přípravků používaných v kombinaci.

Osteonekróza

Ačkoliv se předpokládá, že příčina je multifaktoriální (včetně podávání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné imunosuprese, vysokého body mass indexu), případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo s dlouhotrvající expozicí kombinované antiretrovirové léčbě (CART). Pacientům musí být doporučeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud mají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo problémy při pohybu.

Potenciální účinek na imunitu

CCR5 antagonisté mohou potenciálně zhoršit imunitní odpověď na některé infekce. To je nutno brát v úvahu při léčbě takových infekcí, jako jsou aktivní tuberkulóza a invazivní mykotické infekce.

V pivotních studiích byl výskyt infekcí charakteristicky se vyskytujících při AIDS podobný mezi ramenem s maravirokem a ramenem s placebem.

Sójový lecithin

Přípravek CELSENTRI obsahuje sójový lecithin.

Jestliže je pacient citlivý/alergický na burské oříšky nebo sóju, nesmí přípravek CELSENTRI užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Maravirok je substrátem cytochromu P450 CYP3A4. Současné podávání maraviroku s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4, může snížit koncentraci maraviroku a snížit tak jeho terapeutický účinek. Současné podávání maraviroku s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A4, může zvýšit plazmatickou koncentraci maraviroku. Pokud je maravirok současně podáván s inhibitory a/nebo induktory CYP3A4, doporučuje se úprava dávkování maraviroku. Podrobnější informace o současně podávaných léčivých přípravcích jsou poskytnuty níže (viz Tabulka 1).

Studie lidských jaterních mikrosomů a rekombinantních enzymatických systémů prokázaly, že v klinicky významných koncentracích maravirok neinhibuje žádný z hlavních enzymů P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). Maravirok nevykazoval klinicky významný účinek na farmakokinetiku midazolamu, perorálních kontraceptiv ethinylestradiolu a levonorgestrelu ani na poměr 6p-hydroxykortisol/kortison v moči, což nenaznačuje žádnou inhibici nebo indukci CYP3A4 in vivo. Při vyšší expozici maraviroku nelze vyloučit možnou inhibici CYP2D6. Podle klinických údajů a údajů in vitro je potenciál maraviroku ovlivnit farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků nízký.

Renální clearance představuje přibližně 23 % celkové clearance maraviroku, pokud je maravirok podáván bez inhibitorů CYP3A4. Vzhledem k tomu, že se na ní podílejí jak pasivní, tak aktivní procesy, existuje zde možnost kompetice o tuto cestu eliminace s ostatními léčivými látkami vylučovanými ledvinami. Nicméně současné podávání maraviroku s tenofovirem (substrát pro renální eliminaci) a kotrimoxazolem (obsahujícím trimetoprim, inhibitor transportu kationtů v ledvinách) neprokázalo účinek na farmakokinetiku maraviroku. Navíc současné podávání maraviroku s lamivudinem/zidovudinem neprokázalo žádný účinek maraviroku na farmakokinetiku lamivudinu (který je primárně vylučován ledvinami) nebo zidovudinu (který není metabolizován cytochromem P450 a je vylučován ledvinami). Maravirok in vitro inhibuje P-glykoprotein (IC₅₀ je 183 pmol). Farmakokinetiku digoxinu in vitro však maravirok významně neovlivňuje. Nelze vyloučit, že maravirok může zvyšovat expozici dabigatran-etexilátu, substrátu P-glykoproteinu.

Tabulka 1: Interakce s ostatními léčivými přípravky a doporučené dávky

Léčivý přípravek podle terapeutických oblastí (dávka přípravku CELSENTRI použitá ve studii)	Účinky na hladiny léčivé látky Změna geometrického průměru, pokud není uvedeno jinak	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Látky ovlivňující_farmakokinetiku
Kobicistat	Interakce nebyly studovány. Kobicistat je účinný inhibitor CYP3A.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 mg dvakrát denně, je-li přípravek podáván s režimem obsahujícím kobicistat.
Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverznítranskriptázy (NRTI
Lamivudin 150 mg 2x denně (BID) (maravirok 300 mg BID)	Lamivudin AUCJ2: ^ 1,13 Lamivudin Cmax: ^ 1,16 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Žádná významná interakce nepozorována/neočekávána. CELSENTRI 300 mg 2x denně a NRTI mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Tenofovir 300 mg každý den (QD) (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2: ^ 1,03 Maravirok Cmax: ^ 1,03 Koncentrace tenofoviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Zidovudin 300 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Zidovudin AUCJ2: ^ 0,98 Zidovudin Cmax: ^ 0,92 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Inhibitory integrázy

Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg každý den (QD) (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUC12 í 2,86 (2,33-3,51) Maravirok Cmax: í 2,15 (1,71-2,69) Maravirok C12: í 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir AUC24: ^ 1,07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ^ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ^ 1,09 (0,95-1,26)	Elvitegravir jako jediná látka je indikován pouze v kombinaci s některými potencovanými PI. Neočekává se, že by elvitegravir sám o sobě ovlivňoval expozici maraviroku klinicky významným způsobem a pozorovaný účinek je vlastností ritonaviru.
		Proto má být dávka přípravku CELSENTRI modifikována podle doporučení pro současné podávání s příslušnou kombinací Pl/ritonaviru (viz „Inhibitory HIV proteázy HIV“).
Raltegravir 400 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2: j 0,86 Maravirok Cmax: j 0,79	Žádná klinicky významná interakce nebyla pozorována. CELSENTRI 300 mg 2x denně
	Raltegravir AUCJ2: j 0,63 Raltegravir Cmax: j 0,67 Raltegravir CJ2: j 0,72	a raltegravir mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Nenukleosidové inhibitory reverznítranskriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUCJ2: j 0,55 Maravirok Cmax: j 0,49 Koncentrace efavirenzu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka přípravku CELSENTRI má být zvýšena na 600 mg 2x denně, pokud ie současně podáván s efavirenzem při absenci PI nebo jiného silného inhibitoru CYP3A4. Kombinace s efavirenzem + PI, viz doporučení níže.
Etravirin 200 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCi2: j 0,47 Maravirok Cmax: j 0,40 Etravirin AUCJ2: ^ 1,06 Etravirin Cmax: ^ 1,05 Etravirin CJ2: ^ 1,08	Etravirin ie schválen pouze pro použití s posílenými (boostovanými) inhibitory proteázy. Kombinace s etravirinem + PI, viz níže.
Nevirapin 200 mg BID (maravirok 300 mg jedna dávka)	Maravirok AUCJ2: ^ porovnáno ke kontrolám v minulosti Maravirok Cmax: í porovnáno ke kontrolám v minulosti Koncentrace nevirapinu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Srovnání k expozicím při kontrolách v minulosti naznačuje, že CELSENTRI 300 mg 2x denně a nevirapin mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Inhibitory proteázy HCV
Boceprevir 800 mg TID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUC12 í 3,02 (2,53; 3,59) Maravirok Cmax: í 3,33 (2,54; 4,36) Maravirok C12: í 2,78 (2,40-3,23) Koncentrace bocepreviru pravděpodobně nejsou ovlivněny současným podáváním maraviroku (na základě historických údajů a způsobu vylučování bocepreviru).	Při současném podávání s boceprevirem se podává maravirok 150 mg dvakrát denně.

Telaprevir 750 mg TID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUC12 í 9,49 (7,94; 11,34) Maravirok Cmax: í 7,81 (5,92; 10,32) Maravirok C12: í 10,17 (8,73-11,85) Koncentrace telapreviru pravděpodobně nejsou ovlivněny současným podáváním maraviroku (na základě historických údajů a způsobu vylučování telapreviru).	Při současném podávání s telaprevirem se podává maravirok 150 mg dvakrát denně.
Inhibitory proteázy HIV (PI)
Atazanavir 400 mg QD (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2 í 3,57 Maravirok Cmax: í 2,09 Koncentrace atazanaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 ms 2x
		denně, pokud je podáván s PI;
		kromě kombinace s tipranavirem/ritonavirem, kde dávka přípravku CELSENTRI má být 300 mg 2x denně.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2 í 4,88 Maravirok Cmax: í 2,67 Koncentrace atazanaviru/ritonaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCi2 í 3,95 Maravirok Cmax: í 1,97 Koncentrace lopinaviru/ritonaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Sachinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUCJ2 í 9,77 Maravirok Cmax: í 4,78 Koncentrace sachinaviru/ritonaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUCi2 í 4,05 Maravirok Cmax: í 2,29 Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s údaji v minulosti.
Nelfinavir	Údaje pro současné podání s nelfinavirem jsou omezené. Nelfinavir je silný inhibitor CYP3A4 a předpokládá se, že by mohl zvýšit koncentrace maraviroku.
Indinavir	Údaje pro současné podání s indinavirem jsou omezené. Indinavir je silný inhibitor CYP3A4. Analýzy populační farmakokinetiky ve studiích 3. fáze naznačují, že snížení dávky maraviroku, pokud je podáván současně s indinavirem, poskytuje dostatečnou expozici maraviroku.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUCJ2 ^ 1,02 Maravirok Cmax: ^ 0,86 Koncentrace tipranaviru/ritonaviru byly konzistentní s údaji v minulosti.

Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUC 12: t 2,49 Maravirok Cmax: t 1,52 Maravirok CJ2: t 4,74 Amprenavir AUCJ2: [ 0,65 Amprenavir Cmax: j 0,66 Amprenavir CJ2: j 0,64 Ritonavir AUCJ2: j 0,66 Ritonavir Cmax: j 0,61 Ritonavir CJ2: ^ 0,86	Současné podávání se nedoporučuje. Pozorované významné snížení Cmin amprenaviru může vést k virologickému selhání u pacientů.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +	Maravirok AUCJ2: t 2,53	Dávka přípravku CELSENTRI
lopinavir/ritonavir	Maravirok Cmax: t 1,25	má být snížena na 150 mg 2x
400 mg/100 mg BID	Koncentrace efavirenzu,	denně, pokud ie podáván
(maravirok 300 mg BID)	lopinaviru/ritonaviru neměřeny, žádný	současně s efavirenzem a PI
	účinek se neočekává.	(kromě tipranaviru/ritonaviru,
Efavirenz 600 mg QD +	Maravirok AUCJ2: t 5,00	kde by dávka měla být 600 mg
sachinavir/ritonavir	Maravirok Cmax: t 2,26	2x denně).
1000 mg/100 mg BID	Koncentrace efavirenzu,
(maravirok 100 mg BID)	sachinaviru/ritonaviru neměřeny,	Současné podávání
	žádný účinek se neočekává.	CELSENTRI
Efavirenz	Nebylo hodnoceno. Na základě	a fosamprenaviru/ritonaviru se
a atazanavir/ritonavir nebo	rozsahu inhibice	nedoporučuje.
darunavir/ritonavir	atazanavirem/ritonavirem nebo darunavirem/ritonavirem za nepřítomnosti efavirenzu, se očekávají zvýšené expozice.
Etravirin	Maravirok AUCJ2: t 3,10	Dávka CELSENTRI má být
a darunavir/ritonavir	Maravirok Cmax: t 1,77	snížena na 150 mg 2x denně,
(maravirok 150 mg BID)		pokud ie podáván současně
	Etravirin AUCJ2: ^ 1,00 Etravirin Cmax: ^ 1,08	s etravirinem a PI.
	Etravirin CJ2: j 0,81	Současné podávání CELSENTRI
	Darunavir AUCJ2: j 0,86	a fosamprenaviru/ritonaviru se
	Darunavir Cmax: ^ 0,96 Darunavir CJ2: j 0,77 Ritonavir AUCJ2: ^ 0,93 Ritonavir Cmax: ^ 1,02 Ritonavir CJ2: j 0,74	nedoporučuje.

Etravirin a lopinavir/ritonavir, sachinavir/ritonavir nebo atazanavir/ritonavir	Nebylo studováno. Na základě rozsahu inhibice lopinavirem/ritonavirem, sachinavirem/ritonavirem nebo atazanavirem/ritonavirem při absenci etravirinu, se očekává zvýšená expozice.
ANTIBIOTIKA
Sulfamethoxazol/ Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2: ^ 1,11 Maravirok Cmax: ^ 1,19 Koncentrace sulfamethoxazolu/trimethoprimu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a sulfamethoxazol/trimethoprim mohou být podávány současně bez úpravy dávkování.
Rifampicin 600 mg QD (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUC: j 0,37 Maravirok Cmax: j 0,34 Koncentrace rifampicinu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI má být zvýšena na 600 mg 2x denně, pokud ie podáván současně
		s rifampicinem při absenci silného inhibitoru CYP3A4. Tato úprava dávky nebyla sledována u HIV pacientů. Viz také bod 4.4.
Rifampicin + efavirenz	Kombinace se dvěma induktory nebyly studovány. Může existovat riziko suboptimálních hladin s rizikem ztráty virologické odpovědi a rozvoje rezistence.	Současné podávání CELSENTRI a rifampicinu + efavirenzu se nedoporučuje.
Rifabutin + PI	Nehodnoceno. Rifabutin j e považován za slabší induktor než rifampicin. Při kombinaci rifabutinu s inhibitory proteázy, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, se očekává výsledný inhibiční účinek na maravirok.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x denně, pokud ie podáván současně s rifabutinem a PI (kromě tipranaviru/ritonaviru, kde by dávka měla být 300 mg 2x denně). Viz také bod 4.4. Současné podávání CELSENTRI a fosamprenaviru/ritonaviru se nedoporučuje.
Klarithromycin, Telithromycin	Nehodnoceno, ale oba jsou silné inhibitory CYP3A4 a očekává se zvýšení koncentrací maraviroku.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x
		denně, pokud ie podáván současně s klarithromycinem a telithromycinem.
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol 400 mg QD (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUCtau: t 5,00 Maravirok Cmax: t 3,38 Koncentrace ketokonazolu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x denně,
		pokud ie podáván současně
		s ketokonazolem.
Itrakonazol	Nehodnoceno. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4 a očekává se zvýšená expozice maraviroku.	Dávka CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x denně,
		pokud ie podáván současně
		s itrakonazolem.

Flukonazol	Flukonazol je považován za středně silný inhibitor CYP3A4. Studie populační farmakokinetiky navrhují, že dávka maraviroku nevyžaduje úpravu.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně má být podávána s opatrností, pokud ie podáván současně s flukonazolem.
ANTIVIROTIKA
Léky proti HCV	Pegylovaný interferon a ribavirin nebyly hodnoceny, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a pegylovaný interferon nebo ribavirin mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
NÁVYKOVÉ LÉKY
Methadon	Nebyl hodnocen, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a metadon mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Buprenorfin	Nebyl hodnocen, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a buprenorfin mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
LÉČIVÉ PŘÍPRA VKY SNIŽUJÍCÍ LIPIDY
Statiny	Nebyly hodnoceny, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a statiny mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
ANTIARYTMIKA
Digoxin 0,25 mg Jednotlivá dávka (maravirok 300 mg BID)	Digoxin. AUCt: ^ 1,00 Digoxin. Cmax: ^ 1,04 Koncentrace maraviroku nebyly měřeny, žádná interakce se neočekává.	CELSENTRI 300 mg dvakrát denně a digoxin mohou být podávány současně bez úpravy dávky. Účinek maraviroku na digoxin v dávce 600 mg BID nebyl studován.
PERORÁLNÍ KONTRACE	PTIVA
Ethinylestradiol 30 gg QD (maravirok 100 mg BID)	Ethinylestradiol AUCt: ^ 1,00 Ethinylestradiol Cmax: ^ 0,99 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a ethinylestradiol mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Levonorgestrel 150 gg QD (maravirok 100 mg BID)	Levonorgestrel AUCJ2: ^ 0,98 Levonorgestrel Cmax: ^ 1,01 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a levonorgestrel mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
SEDATIVA
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg jedna dávka (maravirok 300 mg BID)	Midazolam AUC: ^ 1,18 Midazolam Cmax: ^ 1,21 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a midazolam mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
ROSTLINNÉ PŘÍPRA VKY

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné významné klinické údaje o expozici během těhotenství. Studie provedené na potkanech a králících ukazují reprodukční toxicitu při vysoké expozici. Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla u těchto druhů omezená (viz bod 5.3). Maravirok má být užíván v době těhotenství pouze v případě, kdy předpokládaný přínos léčby zcela jasně převáží možná rizika pro plod.

Kojení

Studie prováděné na laktujících potkanech naznačují, že maravirok je ve značné míře vylučován do potkaního mléka. Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla u těchto druhů omezená. Není známo, zda je maravirok vylučován i do lidského mléka.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV. Fertilita

O účincích maraviroku na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. U laboratorních potkanů neměl maravirok žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Maravirok může vyvolat závrať. Pacienti by měli být poučeni, aby v případě, že pocítí závratě, vyloučili potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil maraviroku je založen na 1 374 pacientech infikovaných HIV-1, kterým byla podána nejméně jedna dávka maraviroku během klinických hodnocení fáze 2b/3. To zahrnuje 426 dříve léčených pacientů a 360 dříve neléčených pacientů, kterým byla podána doporučená dávka 300 mg 2x denně, a dalších 588 dříve léčených i neléčených pacientů, kterým byla podávána dávka 300 mg 1x denně. Hodnocení nežádoucích účinků týkajících se léčby je založeno na souhrnných údajích pocházejících ze dvou klinických hodnocení fáze 2b/3 u dříve léčených dospělých pacientů (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) a 1 studie s dříve neléčenými pacienty (MERIT) infikovanými CCR5-tropním virem HIV-1 (viz body 4.4 a 5.1).

Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky během klinických hodnocení fáze 2b/3 byly nauzea, průjem, únava a bolest hlavy. Tyto nežádoucí účinky byly časté (> 1/100 až < 1/10). Hlášená frekvence těchto účinků, stejně jako četnost vysazení způsobeného jakýmikoliv nežádoucími účinky, byly podobné u pacientů, kterým byl podáván maravirok v klinických hodnoceních fáze 2b/3, ve srovnání s pacienty užívajícími komparátor.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté

(> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky a abnormální laboratorní nálezy uvedené níže nezohledňují expozici.

Následující tabulka uvádí klinicky významné nežádoucí účinky, které byly středně závažné či vyšší intenzity, vyskytující se mezi pacienty, kterým byl podáván maravirok v klinických hodnoceních fáze 2b/3, a které se vyskytovaly s četností vyšší než u pacientů užívajících komparátor. Nežádoucí účinky z klinických studií uvedené v tabulce 2 byly zkoušejícími vyhodnoceny jako pravděpodobně související s hodnoceným léčivem.

Tabulka 2: Klinicky významné nežádoucí účinky, které byly středně závažné či vyšší intenzity, vyskytující se mezi pacienty, kterým byl podáván maravirok, a které se vyskytovaly s četností vyšší než u pacientů užívajících komparátor

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinky	Četnost
Infekce a infestace	Pneumonie, ezofageální kandidóza	méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Nádor žlučovodu, difuzní velkobuněčný lymfom, Hodgkinova choroba, metastázy do kostí, metastázy do jater, metastázy do peritonea, nazofaryngeální nádorové onemocnění, ezofageální karcinom	vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie	časté
	Pancytopenie, granulocytopenie	vzácné
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	časté
Psychiatrické poruchy	Deprese, nespavost	časté
Poruchy nervového systému	Záchvaty a související poruchy	méně časté
Srdeční poruchy	Angina pectoris	vzácné
Gastrointestinální poruchy	Bolesti břicha, flatulence, nauzea	časté
Poruchy jater a žlučových cest*	Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy	časté
	Hyperbilirubinémie, zvýšení gamaglutamyltransferázy	méně časté
	Toxická hepatitida, selhání jater, jaterní cirhóza, zvýšení krevní alkalické fosfatázy	vzácné
	Selhání jater se známkami alergie	velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně*	Vyrážka	časté
	Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza	vzácné/není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myositida, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi	méně časté
	Svalová atrofie	vzácné
Poruchy ledvin a močových cest	Selhání ledvin, proteinurie	méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie	časté

* Kožní a jaterní reakce se mohou vyskytnout jako jednotlivé události nebo v kombinaci. Byly hlášeny hypersenzitivní reakce opožděného typu, typicky po 2-6 týdnech po zahájení léčby, zahrnující vyrážku, horečku, eosinofilii a jaterní reakce, viz také bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů se všeobecně známými rizikovými faktory, pokročilým HIV onemocněním nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě (CART). Její četnost není známa (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy synkopy způsobené posturální hypotenzí.

Abnormální laboratorní nálezy

Tabulka 3 ukazuje výskyt > 1 % abnormálních nálezů stupně 3-4 (dle kritérií ACTG) založený na maximální změně hodnot laboratorních vyšetření bez ohledu na výchozí hodnoty.

Tabulka 3: Výskyt > 1 % abnormálních nálezů stupně 3-4 (dle kritérií ACTG) založený na maximální změně hodnot laboratorních vyšetření (bez ohledu na výchozí hodnoty) ve studiích MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2 (Souhrnná analýza, až do 48 týdnů)

Laboratorní ukazatel	Limit	Maravirok 300 mg 2x denně + OBT N = 421* (%)	Placebo + OBT N = 207* (%)
Poruchy jater a žlučových cest
Aspartátaminotransferáza	> 5,0x ULN	4,8	2,9
Alaninaminotransferáza	> 5,0x ULN	2,6	3,4
Celkový bilirubin	> 5,0x ULN	5,5	5,3
Gastrointestinální poruchy
Amyláza	> 2,0x ULN	5,7	5,8
Lipáza	> 2,0x ULN	4,9	6,3
Poruchy krve a lymfatických cest
Celkový počet neutrofilů	< 750/mm3	4,3	1,9

ULN: Horní mez normálu (Upper Limit of Normal)

OBT: Optimised Background Therapy (optimalizovaná základní terapie)

* Procenta založená na celkovém počtu pacientů, u kterých byl daný laboratorní ukazatel hodnocen

K posouzení dlouhodobé bezpečnosti maraviroku byly studie MOTIVATE prodlouženy na více než 96 týdnů s observační fází prodlouženou na 5 let. Dlouhodobá bezpečnost/vybrané výstupy (LTS/SE) zahrnovaly úmrtí, příhody definované jako AIDS, selhání jater, infarkt myokardu/srdeční ischemii, malignity, rhabdomyolýzu a další závažné infekční stavy při léčbě maravirokem. Výskyt těchto vybraných výstupů u pacientů na maraviroku v této observační fázi byl konzistentní s výskytem pozorovaným v dřívějších obdobích studií.

U dosud neléčených pacientů byl výskyt abnormálních nálezů stupně 3 a 4 (dle kritérií ACTG) u skupiny léčené maravirokem a efavirenzem podobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší dávka podaná během klinických hodnocení byla 1 200 mg. Nežádoucí účinek limitující velikost dávky byla posturální hypotenze.

Prodloužení intervalu QT bylo pozorováno u psů a opic při plazmatických hladinách 6, resp. 12násobně vyšších ve srovnání s očekávanou hladinou u člověka při maximální doporučené dávce 300 mg dvakrát denně. Nicméně žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT ve srovnání

s placebem + OBT nebylo pozorováno během klinických hodnocení III. fáze při užívání doporučené dávky maraviroku a ani ve specifické studii farmakokinetiky s cílem zhodnotit potenciál maraviroku k prodloužení intervalu QT.

V případě předávkování maravirokem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování by měla sestávat z obecných podpůrných opatření, včetně udržování pacienta v poloze naznak, důkladného stanovení vitálních funkcí pacienta, krevního tlaku a EKG.

Pokud je indikováno, eliminace neabsorbovaného aktivního maraviroku by se mělo dosáhnout zvracením nebo výplachem žaludku. Podávání aktivního uhlí může být použito jako pomoc při odstraňování neabsorbované aktivní látky. Vzhledem k tomu, že vazba maraviroku na bílkoviny je středně silná, může být také dialýza prospěšná při odstraňování tohoto léku. Další léčba má být podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je k dispozici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX09

Mechanismus účinku

Maravirok je zástupcem terapeutické skupiny pojmenované antagonisté CCR5. Maravirok se selektivně váže na lidský chemokinový receptor CCR5 a zabraňuje tak CCR5-tropnímu HIV-1 ve vstupu do buněk.

Antivirová aktivita in vitro

Maravirok nevykazuje žádnou aktivitu in vitro proti virům používajícím CXCR4 jako svůj vstupní koreceptor (dvojitě-tropní nebo CXCR4-tropní viry, níže souhrnně nazývané „CXCR4-používající“ viry). Sérově nastavená hodnota EC90 u 43 primárních HIV-1 klinických izolátů byla 0,57 (0,06-10,7) ng/ml bez významných změn mezi odlišnými testovanými podtypy. Antivirová aktivita maraviroku proti HIV-2 nebyla hodnocena. Další podrobnosti naleznete v bodu farmakologie Evropské veřejné hodnotící zprávy (EPAR) pro přípravek CELSENTRI na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA).

Pokud byl používán s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky v buněčné kultuře, kombinace maraviroku nebyla antagonistická s řadou NRTI, NNRTI, PI nebo s inhibitorem fuze HIV enfuvirtidem.

Rezistence

K uniku viru před maravirokem může dojít dvěma způsoby: selekcí viru, který může použít CXCR4 jako svůj vstupní koreceptor (CXCR4-používající virus), nebo selekcí viru, který nadále používá výhradně CCR5 (CCR5-tropní virus).

In vitro:

Varianty HIV-1 se sníženou vnímavostí k maraviroku byly selektovány in vitro po několikerém pasážování dvou CCR5-tropních virů (0 laboratorních kmenů, 2 klinické izoláty). Viry rezistentní k maraviroku zůstaly CCR5-tropní a neobjevila se žádná přeměna CCR5-tropního viru na CXCR4-používající virus.

Fenotypová rezistence: Křivky odpovědi na koncentraci u virů rezistentních na maravirok byly fenotypicky charakterizovány křivkami, které nedosahovaly 100% inhibice v testech užívajících sériové ředění maraviroku. Tradiční sledování změn IC50/IC90 nebyl parametr použitelný k měření fenotypové rezistence, neboť tyto hodnoty byly někdy nezměněny navzdory významně snížené citlivosti.

Genotypová rezistence: Mutace byly nalezeny nahromaděné v obalovém glykoproteinu gp120 (virový protein, který se váže na koreceptor CCR5). Pozice těchto mutací nebyla konsistentní mezi různými izoláty. Proto význam těchto mutací pro vnímavost na maravirok u jiných virů není znám.

Zkřížená rezistence in vitro:

Klinické izoláty HIV-1 rezistentní k nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy (NRTI), nenukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy (NNRTI), inhibitorům proteázy (PI) a enfuvirtidu byly všechny citlivé k maraviroku v buněčné kultuře. Viry rezistentní na maravirok, které se objevily in vitro, zůstaly citlivé na inhibitor fuze enfuvirtid a inhibitor proteázy sachinavir.

In vivo:

Léčba pacientů s předchozí léčbou

V    pivotních studiích (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) byly u 7,6 % pacientů v období 4-6 týdnů zaznamenány změny mezi screenovaným a výchozím výsledkem tropismu z CCR5 na CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropní.

Selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem:

CXCR4-používající virus byl prokázán při selhání léčby u přibližně 60 % subjektů, u kterých selhala léčba maravirokem, oproti 6 % subjektů, u kterých došlo k selhání léčby v rameni s placebem + OBT. Aby se zjistil pravděpodobný původ CXCR4-používajícího viru během léčby, byla provedena podrobná klonální analýza virů od reprezentativní skupiny 20 subjektů (16 subjektů z ramene s maravirokem a 4 subjekty z ramene s placebem + OBT), u kterých byl v době selhání léčby prokázán CXCR4-používající virus. Tato analýza odhalila, že spíš než z mutace CCR5-tropního viru přítomného na začátku se CXCR4-tropní virus objevil z již dříve existujícího rezervoáru CXCR4-používajících virů neprokázaného v počátku léčby. Analýza tropismu následující po selhání léčby maravirokem u pacientů s CXCR4-používajícím virem, kteří však měli CCR5 virus prokázaný na začátku léčby, ukázala, že populace virů se vrátila zpět k CCR5 tropismu u 33 ze 36 pacientů po alespoň 35denním následném sledování po ukončení léčby.

V    době selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem se na základě dostupných údajů ukázalo, že profil rezistence k ostatním antiretrovirotikům je podobný profilu rezistence

u CCR5-tropní populace na začátku léčby. A proto se při výběru léčebného režimu musí předpokládat, že viry tvořící část dříve neprokázané CXCR4-používající populace (tj. menšinová populace virů) má stejný profil rezistence jako CCR5-tropní populace.

Selhání léčby u pacientů s CCR5-tropním virem:

Fenotypová rezistence: U pacientů s CCR5-tropním virem během selhání léčby maravirokem mělo 22 z 58 pacientů virus se sníženou senzitivitou k maraviroku. Výzkumnými virologickými analýzami na reprezentativní skupině pacientů bylo identifikováno, že u zbývajících 36 pacientů nebyl prokázán virus se sníženou senzitivitou. U těchto pacientů byly nalezeny ukazatele naznačující nízkou compliance [nízké a kolísající hladiny a často také vypočítané vysoké skóre zbytkové senzitivity OBT (optimised background therapy)]. U pacientů, u kterých selhává léčba a kteří mají pouze virus R5, může být léčba maravirokem považována stále za účinnou, jsou-li hodnoty maximální procentuální inhibice (MPI) > 95 % (Phenosense Entry assay). Zbytková aktivita in vivo nebyla u virů s hodnotami MPI < 95 % stanovena.

Genotypová rezistence: Klíčové mutace (V3-loop) nemohou být v současnosti kvůli vysoké variabilitě sekvence V3 a nízkému počtu analyzovaných vzorků navrženy.

Klinické výsledky

Studie u pacientů s CCR5-tropními viry, kteří již podstoupili léčbu:

Klinická účinnost maraviroku (v kombinaci s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky) na plazmatickou hladinu HIV RNA a počet CD4+ buněk byla zkoumána ve dvou pivotních probíhajících, randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických hodnoceních (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, n = 1076) u pacientů infikovaných CCR5-tropním virem HIV-1, jak bylo stanoveno Monogram Trofile Assay.

Pacienti, kteří byli vhodní pro tyto studie, měli předchozí expozici léčivým přípravkům alespoň ze 3 skupin antiretrovirotik [> 1 nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI),

> 1 nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI), > 2 inhibitory proteázy (PI), a/nebo enfurvirtid] nebo měli prokázanou rezistenci k nejméně jednomu členu každé skupiny. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1 - maravirok 300 mg (ekvivalent dávky) jednou denně, dvakrát denně nebo placebo - v kombinaci s nejvhodnější léčbou sestávající se z 3 až 6 antiretrovirových léčivých přípravků (kromě nízkodávkovaného ritonaviru). OBT byla vybrána na základě předchozí léčby pacienta a výchozího stanovení genotypu a fenotypu virové rezistence.

Tabulka 4: Demografické a výchozí parametry pacientů (souhrnná analýza studií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Demografické a výchozí parametry	Maravirok 300 mg 2x denně	Placebo + OBT
	+ OBT	N = 209
	N = 426
Věk (roky) (Rozmezí, roky)	46,3 21-73	45,7 29-72
Mužské pohlaví	89,7 %	88,5 %
Rasa (bílá/černá/ostatní)	85,2 %/12 %/2,8 %	85,2 %/12,4 %/2,4 %
Průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA (log10 kopií/ml)	4,85	4,86
Medián výchozího počtu CD4+ buněk (buňky/mm3) (rozmezí, buňky/mm3)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Pacienti s virovou náloží při screeningu >100 000 kopií/ml	179 (42,0 %)	84 (40,2 %)
Pacienti s výchozím počtem CD4+ buněk < 200 buněk/mm3	250 (58,7 %)	118 (56,5 %)
Počet pacientů (v procentech) se skóre GSS: 0 1 2 > 3	102 (23,9 %) 138 (32,4 %) 80 (18,8 %) 104 (24,4 %)	51 (24,4 %) 53 (25,4 %) 41 (19,6 %) 59 (28,2 %)

Test rezistence technikou GenSeq

Do pivotních klinických studií byly zahrnuty omezené počty pacientů jiných ras než bělochů, a proto jsou dostupné údaje u těchto pacientů velmi omezené.

Průměrný nárůst počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě u pacientů, u kterých došlo k selhání léčby se změnou tropismu na dvojitý/smíšený nebo CXCR4 tropismus, ve skupině s režimem maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT (+56 buněk/mm³), byl větší než nárůst pozorovaný ve skupině pacientů, u kterých selhala léčba placebem + OBT (+13,8 buněk/mm³) bez ohledu na tropismus.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v týdnu 48 (souhrnně pro studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Výsledky	Maravirok 300 mg 2x denně + OBT N = 426	Placebo + OBT N = 209	Rozdíl1 (Interval spolehlivosti2)
Průměrná změna výchozí HIV-1 RNA	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327, -0,783)

(log kopií/ml)
Procento pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopiemi/ml	56,1 %	22,5 %	Pravděpodobnost: 4,76 (3,24, 7,00)
Procento pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopiemi/ml	45,5 %	16,7 %	Pravděpodobnost: 4,49 (2,96, 6,83)
Průměrná změna výchozího počtu CD4+ buněk (buňky/pl)	122,78	59,17	63,13 (44,28, 81,99)2

¹    p hodnoty < 0,0001

²    Pro všechny konečné výsledky byly intervaly spolehlivosti 95 %, kromě změny výchozí HIV-1 RNA, který byl 97,5 %.

V retrospektivní analýze studií MOTIVATE s citlivějším stanovením screeningu tropismu (metodou Trofile-ES) byly podíly odpovědí (< 50 kopií/ml ve 48. týdnu) u pacientů s pouze CCR5tropním virem detekovaným na počátku 48,2 % u jedinců léčených maravirokem + OBT (n = 328) a 16,3 % u jedinců léčených placebem + OBT (n = 178).

Režim maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT měl superioritu oproti placebu + OBT napříč všemi analyzovanými podskupinami pacientů (viz tabulka 6). Pacienti s velmi nízkým výchozím počtem CD4+ buněk (tj. < 50 buněk/pl) měli méně příznivý výsledek. Tato podskupina měla vysoký stupeň nepříznivých prognostických markerů, tj. rozsáhlou rezistenci a vysoké výchozí virové zátěže. Avšak významný léčebný přínos maraviroku oproti placebu + OBT byl i tak prokázán (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo < 50 kopií/ml ve 48. týdnu podle podskupin (souhrnně pro studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Podskupiny	HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
	Maravirok 300 mg	Placebo + OBT
	2x denně + OBT
	N = 426	N = 209
Screening HIV-1 RNA (kopie/ml): < 100 000	58,4 %	26,0 %
> 100 000	34,7 %	9,5 %
Výchozí počet CD4+ (buňky/pl): < 50	16,5 %	2,6 %
50-100	36,4 %	12,0 %
101-200	56,7 %	21,8 %
201-350	57,8 %	21,0 %
> 350	72,9 %	38,5 %
Počet aktivních antiretrovirotik u OBT1:
0	32,7 %	2,0 %
1	44,5 %	7,4 %
2	58,2 %	31,7 %
> 3	62 %	38,6 %

¹ Podle GSS skóre.

Studie u non-CCR5-tropních pacientů, kteří již byli léčeni:

Studie A4001029 bylo průzkumné hodnocení u pacientů infikovaných dvojitě/smíšeně nebo CXCR4 tropním HIV-1 s podobným designem jako studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. V této studii nebyly prokázány ani superiorita, ani non-inferiorita oproti placebu + OBT, ačkoliv nebyl zaznamenán žádný nežádoucí dopad na virovou zátěž nebo počet CD4+ buněk.

Studie u dosud neléčených pacientů

Probíhající randomizovaná dvojitě slepá studie (MERIT) sleduje účinnost maraviroku oproti efavirenzu, oba v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem (n = 721, 1:1). Po 48 týdnech léčby nedosáhl maravirok noninferiority oproti efavirenzu pro cílovou hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (65,3 % vs. 69,3 %, dolní mez intervalu spolehlivosti -11,9 %). Více pacientů léčených maravirokem ukončilo léčbu pro nedostatečnou účinnost (45 vs. 15) a mezi těmito pacienty s nedostatečnou účinností byl podíl získané rezistence na NRTI (hlavně na lamivudin) vyšší v rameni užívajícím maravirok. Méně pacientů ukončilo léčbu maravirokem kvůli nežádoucím účinkům (15 vs. 49).

Studie u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C Hepatální bezpečnost maraviroku v kombinaci s jinými antiretrovirotiky u pacientů infikovaných HIV-1 s HIV RNA < 50 kopií/ml a současně infikovaných virem hepatitidy C a/nebo hepatitidy B byla hodnocena v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii.

70 jedinců (Child-Pugh Class A, n = 64; Child-Pugh Class B, n = 6) bylo randomizováno do skupiny s maravirokem a 67 jedinců (Child-Pugh Class A, n = 59; Child-Pugh Class B, n = 8) bylo randomizováno do skupiny s placebem.

Primárním cílem bylo hodnotit výskyt abnormalit ALT stupně 3 a 4 ve 48. týdnu [> 5x nad hladinou normálu (ULN), pokud výchozí ALT < ULN; nebo > 3,5x nad hladinou normálu, pokud výchozí ALT > ULN]. Jeden jedinec v každém rameni léčby dosáhl primárního cíle do 48. týdne (v 8. týdnu u placeba a v 36. týdnu ve skupině s maravirokem).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Absorpce maraviroku je proměnlivá s četnými vrcholy. Mediánu nejvyšší plazmatické koncentrace maraviroku po podání jednotlivé dávky 300 mg komerčních tablet zdravým dobrovolníkům je dosaženo po 2 hodinách (rozmezí 0,5 až 4 hodiny). Farmakokinetika perorálně podaného maraviroku není v rozmezí dávkování úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky je 23 % a předpokládá se, že při 300 mg bude 33 %. Maravirok je substrátem pro efluxní transportér P-glykoprotein.

Současné podávání 300mg tablety a vysoce tučné snídaně snížilo u zdravých dobrovolníků C_max a AUC maraviroku o 33 %. Ve studiích, které sledovaly účinnost a bezpečnost maraviroku, neexistovala žádná stravovací omezení (viz bod 5.1). Proto může být maravirok při doporučeném dávkování užíván s jídlem nebo bez něj (viz bod 4.2).

Distribuce: Maravirok se váže (přibližně 76 %) na lidské plazmatické proteiny a vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a kyselému alfa-1 glykoproteinu. Distribuční objem maraviroku je přibližně 194 l.

Biotransformace: Studie u člověka a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrosomů a exprimovaných enzymů ukázaly, že maravirok je metabolizován hlavně systémem cytochromu P-450 na metabolity, které jsou proti HIV-1 v podstatě neaktivní. In vitro studie naznačují, že CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus maraviroku. In vitro studie také naznačují, že polymorfní enzymy CYP2C9, CYP2D6 a CYP2C19 se významně nepodílejí na metabolismu maraviroku.

Maravirok je hlavní cirkulující složkou (přibližně 42 % radioaktivity) po perorálním podání jednotlivé dávky 300 mg. Nejvýznamnějším cirkulujícím metabolitem u člověka je sekundární amin (přibližně 22 % radioaktivity) vzniklý N-dealkylací. Tento polární metabolit nevykazuje žádnou význačnou farmakologickou aktivitu. Ostatní metabolity jsou produkty monooxidace a jsou pouze menšími složkami plazmatické radioaktivity.

Eliminace: Byla provedena studie látkové bilance/exkrece s použitím jednotlivé dávky 300 mg maraviroku značeného ¹⁴C. Během 168 hodin bylo nalezeno přibližně 20 % radionuklidu v moči a 76 % ve stolici. Maravirok byl hlavní složkou přítomnou v moči (průměrně 8 % dávky) a ve stolici (průměrně 25 % dávky). Zbylá část byla vyloučena jako metabolity. Po intravenózním podání (30 mg) byl poločas maraviroku 13,2 hod, 22 % dávky bylo vyloučeno nezměněno v moči a hodnoty celkové clearance a renální clearance byly 44,0 l/hod, resp. 10,17 l/hod.

Pediatrická populace: Farmakokinetika maraviroku u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Starší osoby: Populační analýza studií fáze 1/2a a 3 byla prováděna (16-65 let věku) a žádný vliv věku nebyl pozorován (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin: Ve studii byla srovnávána farmakokinetika jednorázové dávky 300 mg maraviroku u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min, n = 6), v terminálním stadiu renálního onemocnění a u zdravých dobrovolníků (n = 6). Geometrický průměr AUC_inf (CV%) maraviroku byl následující: zdraví dobrovolníci (normální funkce ledvin) 1 348,4 nghod/ml (61 %); závažná porucha funkce ledvin 4 367,7 nghod/ml (52 %); terminální stadium renálního onemocnění (podání po dialýze) 2 677,4 nghod/ml (40 %) a terminální stadium renálního onemocnění (podání před dialýzou) 2 805,5 ng hod/ml (45 %). C_max (CV%) byla 335,6 ng/ml (87 %) u zdravých dobrovolníků (normální funkce ledvin), 801,2 ng/ml (56 %) u závažné poruchy funkce ledvin,

576,7 ng/ml (51 %) u terminálního stadia renálního onemocnění (podání po dialýze) a 478,5 ng/ml (38 %) u terminálního stadia renálního onemocnění (podání před dialýzou). Dialýza měla minimální efekt na expozici u subjektů v terminálním stadiu renálního onemocnění. Expozice pozorované u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu renálního onemocnění se pohybovaly v rozmezí pozorovaném během studií s jednorázovou dávkou 300 mg maraviroku u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin. Proto nejsou nutné úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají maravirok bez silného inhibitoru CYP3A4 (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Tato studie navíc porovnávala farmakokinetiky opakovaného podání dávek maraviroku v kombinaci se sachinavirem/ritonavirem 1 000/100 mg 2x denně (silný inhibitor CYP3A4) po dobu 7 dnů u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 50 a < 80 ml/min, n = 6) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min, n = 6) se zdravými dobrovolníky (n = 6). Subjekty užívaly 150 mg maraviroku v různých intervalech (zdraví dobrovolníci - každých 12 hodin, mírná porucha funkce ledvin - každých 24 hodin, středně závažná porucha funkce ledvin - každých 48 hodin). Průměrná koncentrace (Cavg) maraviroku během 24 hodin byla 445,1 ng/ml u subjektů s normální funkcí ledvin, 338,3 ng/ml u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin a 223,7 u subjektů se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Průměrná koncentrace maraviroku během 24-48 hodin byla u subjektů se středně závažnou poruchou funkce ledvin nízká (Cavg: 32,8 ng/ml). Proto může u subjektů s poruchou funkce ledvin volba intervalu dávkování delšího než 24 hodin způsobit inadekvátní expozice během 24-48 hodin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin užívajících maravirok současně se silnými inhibitory CYP3A4 je nutná úprava dávky (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Porucha funkce jater: Maravirok je primárně metabolizován a eliminován játry. Studie porovnávala farmakokinetiku jednorázové dávky 300 mg maraviroku u pacientů s mírnou (Child-Pugh Class A, n = 8), a středně závažnou (Child-Pugh Class B, n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými subjekty (n = 8). Koeficienty geometrického průměru pro C_max a AUC_last byly o 11 %, resp. 25 %, vyšší u subjektů s mírnou poruchou funkce jater a o 32 %, resp. 46 %, vyšší u subjektů se středně závažnou poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. Vlivy středně závažné poruchy funkce jater mohou být podceněny vzhledem k omezeným údajům u pacientů se sníženou metabolickou kapacitou a se zvýšenou renální clearance u těchto subjektů. Výsledky by proto měly být interpretovány s opatrností. Farmakokinetika maraviroku nebyla zkoumána u subjektů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa: Žádný významný rozdíl mezi bělošskými, asijskými a černošskými subjekty nebyl pozorován. Farmakokinetika u ostatních ras nebyla hodnocena.

Pohlaví: Žádné významné rozdíly ve farmakokinetice nebyly pozorovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla přítomná u opic (100 % receptorů obsazených) a omezená u myší, potkanů, králíků a psů. U myší a lidských jedinců, kteří postrádají CCR5 receptor následkem genetické delece, nebyly hlášeny žádné významné nepříznivé následky.

In vitro a in vivo studie ukázaly, že maravirok má potenciál zvýšit QTc interval v supraterapeutických dávkách bez známek arytmie.

Studie toxicity s opakovanými dávkami na potkanech identifikovaly játra jako primární cílový orgán toxického působení (zvýšení transamináz, hyperplasie žlučovodu a nekróza).

V 6měsíční studii na transgenních myších a 24měsíční studii na potkanech byl hodnocen kancerogenní potenciál maraviroku. U myší nebylo hlášeno žádné statisticky významné zvýšení výskytu nádorů po systémových expozicích v rozmezí od 7 do 39násobku lidské expozice (založeno na AUC nenavázaného maraviroku měření 0-24 hod) při dávce 300 mg dvakrát denně. U potkanů při systémové expozici 21násobku očekávané lidské expozice způsobovalo podávání maraviroku adenomy štítné žlázy spojené s adaptivními změnami jater. Tyto nálezy jsou považovány za málo významné u lidí. Kromě toho byly ve studiích na potkanech hlášeny cholangiokarcinom (u 2 z 60 samců při 900 mg/kg) a cholangiom (u 1 z 60 samic při 500 mg/kg) při systémové expozici nejméně 15násobku očekávané expozice volnému maraviroku u lidí.

Maravirok nebyl mutagenní ani genotoxický v řadě in vitro a in vivo testů zahrnujících test reverzních mutací u bakterií, chromozomových aberací lidských lymfocytů a mikrojader kostní dřeně potkanů.

Maravirok nenarušoval páření nebo plodnost samců ani samic potkanů a neovlivňoval sperma ošetřovaných samců potkanů až do 1 000 mg/kg. Expozice dávce této hladiny odpovídala 39násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně.

Studie embryofetálního vývoje byly provedeny u potkanů a králíků při dávkách až 39 a 34násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně. Ve studii s králíky mělo 7 plodů vnější anomálie při dávkách toxických pro matky a jeden plod při střední dávce 75 mg/kg.

Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech při dávkách až 27násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně. Byl zaznamenán mírný nárůst pohybové aktivity u potkaních samců, kterým byly podávány vysoké dávky, a to jak u odstavených mláďat, tak u dospělých, zatímco u samic nebyly pozorovány žádné účinky. Ostatní charakteristiky vývoje těchto potomků, včetně plodnosti a reprodukční výkonnosti, nebyly podáváním maraviroku matkám ovlivněny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek

Sójový lecithin

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a zapečetěné pomocí tepla hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 180 potahovaných tablet.

Blistry z polyvinylchloridu (PVC) se zadní hliníkovou fólií v papírové krabičce obsahující 30, 60, 90 potahovaných tablet a multipacky obsahující 180 (2x 90) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/418/001

EU/1/07/418/002

EU/1/07/418/003

EU/1/07/418/004

EU/1/07/418/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 20. července 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CELSENTRI 300 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje maravirocum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 300mg potahovaná tableta obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modré, bikonvexní, oválné potahované tablety s označením “MVC 300“.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek CELSENTRI j e v kombinaci s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky indikován k léčbě pacientů infikovaných jen prokazatelným CCR5-tropním HIV-1, kteří již byli léčeni (viz bod 4.2).

Tato indikace je založena na údajích o bezpečnosti a účinnosti pocházejících ze dvou dvojitě zaslepených hodnocení kontrolovaných placebem u pacientů, kteří již byli léčeni (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi v léčbě infekce HIV.

Dávkování

Za použití dostatečně validované a citlivé detekční metody musí být ještě před podáním přípravku CELSENTRI potvrzeno na nově odebraném vzorku krve, že je detekován pouze CCR5-tropní HIV-1 (tj. CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropní virus není prokázán). V klinických studiích s přípravkem CELSENTRI byl použit Monogram Trofile assay (viz body 4.4 a 5.1). Jiné fenotypové a genotypové testy jsou v současné době hodnoceny. Virový tropismus nemůže být spolehlivě potvrzen z léčebné anamnézy a hodnocení uchovávaných vzorků.

V současné době neexistují údaje o opakovaném použití přípravku CELSENTRI u pacientů, kteří mají nyní prokázaný pouze CCR5-tropní HIV-1, ale v anamnéze mají selhání přípravku CELSENTRI (nebo jiného CCR5 antagonisty) při infekci CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropního viru. Neexistují žádné údaje týkající se přechodu z léčivého přípravku odlišné antiretrovirové třídy na přípravek CELSENTRI u pacientů s utlumenou virovou infekcí. Měly by být zváženy alternativní možnosti léčby.

Dospělí

Doporučená dávka přípravku CELSENTRI je 150 mg, 300 mg nebo 600 mg dvakrát denně v závislosti na interakci se současně podávanou antiretrovirovou léčbou a s ostatními léčivými přípravky (viz Tabulka 1 v bodu 4.5).

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním u pacientů nad 65 let jsou omezené (viz bod 5.2), přípravek CELSENTRI by měl být podáván u této skupiny pacientů s opatrností.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu < 80 ml/min, kteří také dostávají silné inhibitory CYP3A4, je nutno upravit dávkovací interval maraviroku na 150 mg jednou denně (viz body 4.4 a 4.5).

Příklady látek/režimů s takto silnou inhibiční aktivitou CYP3A4 jsou:

•    inhibitory proteázy potencované ritonavirem (s výjimkou tipranaviru/ritonaviru);

•    kobicistat;

•    itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin a telithromycin;

•    telaprevir a boceprevir.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří dostávají silné inhibitory CYP3A4, je nutno přípravek CELSENTRI používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Dostupné údaje u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené, přípravek CELSENTRI by měl být užíván u této skupiny pacientů s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CELSENTRI nebyly u dětí mladších 18 let stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek CELSENTRI může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo burské oříšky nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost maraviroku u pacientů se signifikantním průvodním postižením jater nebyly stanoveny.

V souvislosti s užíváním maraviroku byly hlášeny případy hepatotoxicity a selhání jater se známkami alergie. Navíc bylo v průběhu studií s maravirokem u již dříve léčených subjektů s infekcí HIV pozorováno zvýšení jaterních nežádoucích účinků, ačkoliv nedošlo k celkovému zvýšení abnormálních nálezů jaterní funkce stupně 3-4 (ACTG) (viz bod 4.8). Hepatobiliární poruchy hlášené při léčbě dříve neléčených pacientů byly méně časté a v rámci léčebných skupin rovnoměrně zastoupené (viz bod 4.8). Pacienti s již přítomnou jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, mohou mít zvýšený výskyt abnormálních nálezů jaterních funkcí během antiretrovirální léčby a měli by být monitorováni v souladu se standardní praxí.

Ukončení podávání maraviroku musí být vždy zvažováno u kteréhokoliv pacienta se známkami nebo příznaky akutní hepatitidy, zejména jestliže je podezření na přecitlivělost na lék nebo u pacientů se zvýšenými jaterními transaminázami v kombinaci s vyrážkou nebo jinými systémovými příznaky potenciální přecitlivělosti (např. svědivá vyrážka, eosinofilie nebo zvýšené IgE).

Údaje o pacientech současně infikovaných virem hepatitidy typu B a/nebo C jsou omezené (viz bod

5.1) . Při léčbě těchto pacientů je nezbytná opatrnost. V případě současné antivirové léčby hepatitidy typu B a/nebo C si, prosím, prostudujte příslušné dokumenty Souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Vzhledem k omezeným zkušenostem s používáním maraviroku u pacientů s poruchou funkce jater by měl být tento přípravek u těchto pacientů užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní a hypersenzitivní reakce

U pacientů užívajících přípravek CELSENTRI byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně závažných a potenciálně život ohrožujících případů. Ve většině případů byl přípravek CELSENTRI podáván v kombinaci s dalšími léčivými látkami, které jsou spojovány s těmito reakcemi. Tyto reakce zahrnovaly vyrážku, horečku a někdy orgánovou dysfunkci a selhání jater. Pokud dojde k rozvoji známek nebo příznaků závažných kožních nebo hypersenzitivních reakcí, je nutné ihned ukončit podávání přípravku CELSENTRI a dalších suspektních léčiv. Je zapotřebí monitorovat klinický stav a odpovídající krevní testy a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

Kardiovaskulární bezpečnost

U pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání maraviroku. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou tito pacienti léčeni maravirokem. V pivotních studiích s dříve léčenými pacienty byly případy koronárního onemocnění hlášeny častěji po podání maraviroku než po podání placeba (11 během 609 pacientoroků vs. 0 během 111 pacientoroků následné léčby). Při léčbě dříve neléčených pacientů se tyto příhody vyskytovaly s podobně nízkou četností u maraviroku i u kontrolní léčby (efavirenz).

Posturální hypotenze

Když byl maravirok podáván ve studii se zdravými dobrovolníky v dávkách vyšších, než je doporučeno, byly pozorovány případy symptomatické posturální hypotenze s vyšší frekvencí než u placeba. Je-li maravirok podáván u pacientů spolu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že snižují krevní tlak, je nutná opatrnost. Rovněž u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, pacientů, u nichž jsou rizikové faktory pro posturální hypotenzi nebo s posturální hypotenzí v anamnéze, je nutná opatrnost. U pacientů s kardiovaskulárními onemocněními může být zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyvolaných posturální hypotenzí.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou renální nedostatečností, kteří jsou léčeni účinnými inhibitory CYP3A nebo „boostovanými“ inhibitory proteáz a maravirokem, se může projevit zvýšené riziko posturální hypotenze. Toto riziko je následkem případných nárůstů maximálních koncentrací maraviroku, je-li maravirok podáván současně s účinnými inhibitory CYP3a nebo „boostovanými“ inhibitory proteáz.

Syndrom imunitní rekonstituce

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známou jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Tropismus

Maravirok by měl být užíván jako součást kombinované antiretrovirové terapie. Maravirok by měl být co nejvhodněji kombinován s ostatními antiretrovirotiky, na které je pacientův virus citlivý (viz bod

5.1) .

Maravirok by měl být užíván, je-li prokazatelný pouze CCR5-tropní HIV-1 (tj. CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropní virus není prokázán), potvrzený přiměřeně validovanou a citlivou detekční metodou (viz body 4.1, 4.2 a 5.1). V klinických studiích s maravirokem byl použit Monogram Trofile assay. Jiné fenotypové a genotypové testy jsou v současné době hodnoceny. Virový tropismus nemůže být spolehlivě potvrzen z léčebné anamnézy nebo hodnocení uchovávaných vzorků.

Změny virového tropismu se objevují po čase u pacientů infikovaných HIV-1. Je proto třeba zahájit léčbu krátce po testu tropismu.

Profil rezistence k jiným třídám antiretrovirových přípravků se ukázal být podobný u předchozího neprokazatelného CXCR4-tropního viru menší virové populace profilu nalezenému u CCR5-tropního viru.

Na základě výsledků klinické studie se nedoporučuje užívat maravirok k léčbě dosud neléčených pacientů (viz bod 5.1).

Úprava dávkování

Lékaři by měli zajistit, že je provedena odpovídající úprava dávkování maraviroku, pokud je podáván současně s inhibitory CYP3A4 a/nebo jeho induktory, protože může být ovlivněna koncentrace maraviroku a jeho terapeutický účinek (viz body 4.2 a 4.5). Prostudujte si, prosím, příslušné dokumenty Souhrn údajů o přípravku ostatních antiretrovirových léčivých přípravků používaných v kombinaci.

Osteonekróza

Ačkoliv se předpokládá, že příčina je multifaktoriální (včetně podávání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné imunosuprese, vysokého body mass indexu), případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo s dlouhotrvající expozicí kombinované antiretrovirové léčbě (CART). Pacientům musí být doporučeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud mají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo problémy při pohybu.

Potenciální účinek na imunitu

CCR5 antagonisté mohou potenciálně zhoršit imunitní odpověď na některé infekce. To je nutno brát v úvahu při léčbě takových infekcí, jako jsou aktivní tuberkulóza a invazivní mykotické infekce.

V pivotních studiích byl výskyt infekcí charakteristicky se vyskytujících při AIDS podobný mezi ramenem s maravirokem a ramenem s placebem.

Sójový lecithin

Přípravek CELSENTRI obsahuje sójový lecithin.

Jestliže je pacient citlivý/alergický na burské oříšky nebo sóju, nesmí přípravek CELSENTRI užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Maravirok je substrátem cytochromu P450 CYP3A4. Současné podávání maraviroku s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4, může snížit koncentraci maraviroku a snížit tak jeho terapeutický účinek. Současné podávání maraviroku s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A4, může zvýšit plazmatickou koncentraci maraviroku. Pokud je maravirok současně podáván s inhibitory a/nebo induktory CYP3A4, doporučuje se úprava dávkování maraviroku. Podrobnější informace o současně podávaných léčivých přípravcích jsou poskytnuty níže (viz Tabulka 1).

Studie lidských jaterních mikrosomů a rekombinantních enzymatických systémů prokázaly, že v klinicky významných koncentracích maravirok neinhibuje žádný z hlavních enzymů P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). Maravirok nevykazoval klinicky významný účinek na farmakokinetiku midazolamu, perorálních kontraceptiv ethinylestradiolu a levonorgestrelu ani na poměr 6p-hydroxykortisol/kortison v moči, což nenaznačuje žádnou inhibici nebo indukci CYP3A4 in vivo. Při vyšší expozici maraviroku nelze vyloučit možnou inhibici CYP2D6. Podle klinických údajů a údajů in vitro je potenciál maraviroku ovlivnit farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků nízký.

Renální clearance představuje přibližně 23 % celkové clearance maraviroku, pokud je maravirok podáván bez inhibitorů CYP3A4. Vzhledem k tomu, že se na ní podílejí jak pasivní, tak aktivní procesy, existuje zde možnost kompetice o tuto cestu eliminace s ostatními léčivými látkami vylučovanými ledvinami. Nicméně současné podávání maraviroku s tenofovirem (substrát pro renální eliminaci) a kotrimoxazolem (obsahujícím trimetoprim, inhibitor transportu kationtů v ledvinách) neprokázalo účinek na farmakokinetiku maraviroku. Navíc současné podávání maraviroku s lamivudinem/zidovudinem neprokázalo žádný účinek maraviroku na farmakokinetiku lamivudinu (který je primárně vylučován ledvinami) nebo zidovudinu (který není metabolizován cytochromem P450 a je vylučován ledvinami). Maravirok in vitro inhibuje P-glykoprotein (IC₅₀ je 183 pmol). Farmakokinetiku digoxinu in vitro však maravirok významně neovlivňuje. Nelze vyloučit, že maravirok může zvyšovat expozici dabigatran-etexilátu, substrátu P-glykoproteinu.

Tabulka 1: Interakce s ostatními léčivými přípravky a doporučené dávky

Léčivý přípravek podle terapeutických oblastí (dávka přípravku CELSENTRI použitá ve studii)	Účinky na hladiny léčivé látky Změna geometrického průměru, pokud není uvedeno jinak	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Látky ovlivňující_farmakokinetiku
Kobicistat	Interakce nebyly studovány. Kobicistat je účinný inhibitor CYP3A.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 mg dvakrát denně, je-li přípravek podáván s režimem obsahujícím kobicistat.
Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI
Lamivudin 150 mg 2x denně (BID) (maravirok 300 mg BID)	Lamivudin AUC12: ^ 1,13 Lamivudin Cmax: ^ 1,16 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Žádná významná interakce nepozorována/neočekávána. CELSENTRI 300 mg 2x denně a NRTI mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Tenofovir 300 mg každý den (QD) (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUC12: ^ 1,03 Maravirok Cmax: ^ 1,03 Koncentrace tenofoviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Zidovudin 300 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Zidovudin AUC12: ^ 0,98 Zidovudin Cmax: ^ 0,92 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Inhibitory integrázy

Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg každý den (QD) (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUC12 í 2,86 (2,33-3,51) Maravirok Cmax: í 2,15 (1,71-2,69) Maravirok C12: í 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir AUC24: ^ 1,07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ^ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ^ 1,09 (0,95-1,26)	Elvitegravir j ako j ediná látka j e indikován pouze v kombinaci s některými potencovanými PI. Neočekává se, že by elvitegravir sám o sobě ovlivňoval expozici maraviroku klinicky významným způsobem a pozorovaný účinek je vlastností ritonaviru.
		Proto má být dávka přípravku CELSENTRI modifikována podle doporučení pro současné podávání s příslušnou kombinací Pl/ritonaviru (viz „Inhibitory HIV proteázy HIV“).
Raltegravir 400 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2: j 0,86 Maravirok Cmax: j 0,79	Žádná klinicky významná interakce nebyla pozorována. CELSENTRI 300 mg 2x denně
	Raltegravir AUCJ2: j 0,63 Raltegravir Cmax: j 0,67 Raltegravir CJ2: j 0,72	a raltegravir mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Nenukleosidové inhibitory reverznítranskriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUCJ2: j 0,55 Maravirok Cmax: j 0,49 Koncentrace efavirenzu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka přípravku CELSENTRI má být zvýšena na 600 mg 2x denně, pokud ie současně podáván s efavirenzem při absenci PI nebo jiného silného inhibitoru CYP3A4. Kombinace s efavirenzem + PI, viz doporučení níže.
Etravirin 200 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCi2: j 0,47 Maravirok Cmax: j 0,40 Etravirin AUCJ2: ^ 1,06 Etravirin Cmax: ^ 1,05 Etravirin CJ2: ^ 1,08	Etravirin je schválen pouze pro použití s posílenými (boostovanými) inhibitory proteázy. Kombinace s etravirinem + PI, viz níže.
Nevirapin 200 mg BID (maravirok 300 mg jedna dávka)	Maravirok AUCJ2: ^ porovnáno ke kontrolám v minulosti Maravirok Cmax: í porovnáno ke kontrolám v minulosti Koncentrace nevirapinu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Srovnání k expozicím při kontrolách v minulosti naznačuje, že CELSENTRI 300 mg 2x denně a nevirapin mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Inhibitory proteázy HCV
Boceprevir 800 mg TID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUC12 í 3,02 (2,53; 3,59) Maravirok Cmax: í 3,33 (2,54; 4,36) Maravirok C12: í 2,78 (2,40-3,23) Koncentrace bocepreviru pravděpodobně nejsou ovlivněny současným podáváním maraviroku (na základě historických údajů a způsobu vylučování bocepreviru).	Při současném podávání s boceprevirem se podává maravirok 150 mg dvakrát denně.

Telaprevir 750 mg TID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUC12 í 9,49 (7,94; 11,34) Maravirok Cmax: í 7,81 (5,92; 10,32) Maravirok C12: í 10,17 (8,73-11,85) Koncentrace telapreviru pravděpodobně nejsou ovlivněny současným podáváním maraviroku (na základě historických údajů a způsobu vylučování telapreviru).	Při současném podávání s telaprevirem se podává maravirok 150 mg dvakrát denně.
Inhibitory proteázy HIV (PI)
Atazanavir 400 mg QD (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2 í 3,57 Maravirok Cmax: í 2,09 Koncentrace atazanaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 ms 2x
		denně, pokud je podáván s PI;
		kromě kombinace s tipranavirem/ritonavirem, kde dávka přípravku CELSENTRI má být 300 mg 2x denně.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2 í 4,88 Maravirok Cmax: í 2,67 Koncentrace atazanaviru/ritonaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCi2 í 3,95 Maravirok Cmax: í 1,97 Koncentrace lopinaviru/ritonaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Sachinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUCJ2 í 9,77 Maravirok Cmax: í 4,78 Koncentrace sachinaviru/ritonaviru neměřeny, žádný účinek se neočekává.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUCi2 í 4,05 Maravirok Cmax: í 2,29 Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s údaji v minulosti.
Nelfinavir	Údaje pro současné podání s nelfinavirem jsou omezené. Nelfinavir je silný inhibitor CYP3A4 a předpokládá se, že by mohl zvýšit koncentrace maraviroku.
Indinavir	Údaje pro současné podání s indinavirem jsou omezené. Indinavir je silný inhibitor CYP3A4. Analýzy populační farmakokinetiky ve studiích 3. fáze naznačují, že snížení dávky maraviroku, pokud je podáván současně s indinavirem, poskytuje dostatečnou expozici maraviroku.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maravirok 150 mg BID)	Maravirok AUCJ2 ^ 1,02 Maravirok Cmax: ^ 0,86 Koncentrace tipranaviru/ritonaviru byly konzistentní s údaji v minulosti.

Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUC 12: t 2,49 Maravirok Cmax: t 1,52 Maravirok CJ2: t 4,74 Amprenavir AUCJ2: [ 0,65 Amprenavir Cmax: j 0,66 Amprenavir CJ2: j 0,64 Ritonavir AUCJ2: j 0,66 Ritonavir Cmax: j 0,61 Ritonavir CJ2: ^ 0,86	Současné podávání se nedoporučuje. Pozorované významné snížení Cmin amprenaviru může vést k virologickému selhání u pacientů.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +	Maravirok AUCJ2: t 2,53	Dávka přípravku CELSENTRI
lopinavir/ritonavir	Maravirok Cmax: t 1,25	má být snížena na 150 mg 2x
400 mg/100 mg BID	Koncentrace efavirenzu,	denně, pokud ie podáván
(maravirok 300 mg BID)	lopinaviru/ritonaviru neměřeny, žádný	současně s efavirenzem a PI
	účinek se neočekává.	(kromě tipranaviru/ritonaviru,
Efavirenz 600 mg QD +	Maravirok AUCJ2: t 5,00	kde by dávka měla být 600 mg
sachinavir/ritonavir	Maravirok Cmax: t 2,26	2x denně).
1000 mg/100 mg BID	Koncentrace efavirenzu,
(maravirok 100 mg BID)	sachinaviru/ritonaviru neměřeny,	Současné podávání
	žádný účinek se neočekává.	CELSENTRI
Efavirenz	Nebylo hodnoceno. Na základě	a fosamprenaviru/ritonaviru se
a atazanavir/ritonavir nebo	rozsahu inhibice	nedoporučuje.
darunavir/ritonavir	atazanavirem/ritonavirem nebo darunavirem/ritonavirem za nepřítomnosti efavirenzu, se očekávají zvýšené expozice.
Etravirin	Maravirok AUCJ2: t 3,10	Dávka CELSENTRI má být
a darunavir/ritonavir	Maravirok Cmax: t 1,77	snížena na 150 mg 2x denně,
(maravirok 150 mg BID)		pokud ie podáván současně
	Etravirin AUCJ2: ^ 1,00 Etravirin Cmax: ^ 1,08	s etravirinem a PI.
	Etravirin CJ2: j 0,81	Současné podávání CELSENTRI
	Darunavir AUCJ2: j 0,86	a fosamprenaviru/ritonaviru se
	Darunavir Cmax: ^ 0,96 Darunavir CJ2: j 0,77 Ritonavir AUCJ2: ^ 0,93 Ritonavir Cmax: ^ 1,02 Ritonavir CJ2: j 0,74	nedoporučuje.

Etravirin a lopinavir/ritonavir, sachinavir/ritonavir nebo atazanavir/ritonavir	Nebylo studováno. Na základě rozsahu inhibice lopinavirem/ritonavirem, sachinavirem/ritonavirem nebo atazanavirem/ritonavirem při absenci etravirinu, se očekává zvýšená expozice.
ANTIBIOTIKA
Sulfamethoxazol/ Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maravirok 300 mg BID)	Maravirok AUCJ2: ^ 1,11 Maravirok Cmax: ^ 1,19 Koncentrace sulfamethoxazolu/trimethoprimu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a sulfamethoxazol/trimethoprim mohou být podávány současně bez úpravy dávkování.
Rifampicin 600 mg QD (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUC: j 0,37 Maravirok Cmax: j 0,34 Koncentrace rifampicinu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI má být zvýšena na 600 mg 2x denně, pokud je podáván současně
		s rifampicinem při absenci silného inhibitoru CYP3A4. Tato úprava dávky nebyla sledována u HIV pacientů. Viz také bod 4.4.
Rifampicin + efavirenz	Kombinace se dvěma induktory nebyly studovány. Může existovat riziko suboptimálních hladin s rizikem ztráty virologické odpovědi a rozvoje rezistence.	Současné podávání CELSENTRI a rifampicinu + efavirenzu se nedoporučuje.
Rifabutin + PI	Nehodnoceno. Rifabutin j e považován za slabší induktor než rifampicin. Při kombinaci rifabutinu s inhibitory proteázy, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, se očekává výsledný inhibiční účinek na maravirok.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x denně, pokud je podáván současně s rifabutinem a PI (kromě tipranaviru/ritonaviru, kde by dávka měla být 300 mg 2x denně). Viz také bod 4.4. Současné podávání CELSENTRI a fosamprenaviru/ritonaviru se nedoporučuje.
Klarithromycin, Telithromycin	Nehodnoceno, ale oba jsou silné inhibitory CYP3A4 a očekává se zvýšení koncentrací maraviroku.	Dávka přípravku CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x
		denně, pokud je podáván současně s klarithromycinem a telithromycinem.
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol 400 mg QD (maravirok 100 mg BID)	Maravirok AUCtau: t 5,00 Maravirok Cmax: t 3,38 Koncentrace ketokonazolu neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x denně,
		pokud je podáván současně
		s ketokonazolem.
Itrakonazol	Nehodnoceno. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4 a očekává se zvýšená expozice maraviroku.	Dávka CELSENTRI má být snížena na 150 mg 2x denně,
		pokud je podáván současně
		s itrakonazolem.

Flukonazol	Flukonazol je považován za středně silný inhibitor CYP3A4. Studie populační farmakokinetiky navrhují, že dávka maraviroku nevyžaduje úpravu.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně má být podávána s opatrností, pokud ie podáván současně s flukonazolem.
ANTIVIROTIKA
Léky proti HCV	Pegylovaný interferon a ribavirin nebyly hodnoceny, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a pegylovaný interferon nebo ribavirin mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
NÁVYKOVÉ LÉKY
Methadon	Nebyl hodnocen, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a metadon mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Buprenorfin	Nebyl hodnocen, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a buprenorfin mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
LÉČIVÉ PŘÍPRA VKY SNIŽUJÍCÍ LIPIDY
Statiny	Nebyly hodnoceny, žádná interakce se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a statiny mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
ANTIARYTMIKA
Digoxin 0,25 mg Jednotlivá dávka (maravirok 300 mg BID)	Digoxin. AUCt: ^ 1,00 Digoxin. Cmax: ^ 1,04 Koncentrace maraviroku nebyly měřeny, žádná interakce se neočekává.	CELSENTRI 300 mg dvakrát denně a digoxin mohou být podávány současně bez úpravy dávky. Účinek maraviroku na digoxin v dávce 600 mg BID nebyl studován.
PERORÁLNÍ KONTRACE	PTIVA
Ethinylestradiol 30 gg QD (maravirok 100 mg BID)	Ethinylestradiol AUCt: ^ 1,00 Ethinylestradiol Cmax: ^ 0,99 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a ethinylestradiol mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Levonorgestrel 150 gg QD (maravirok 100 mg BID)	Levonorgestrel AUCJ2: ^ 0,98 Levonorgestrel Cmax: ^ 1,01 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a levonorgestrel mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
SEDATIVA
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg jedna dávka (maravirok 300 mg BID)	Midazolam AUC: ^ 1,18 Midazolam Cmax: ^ 1,21 Koncentrace maraviroku neměřeny, žádný účinek se neočekává.	Dávka CELSENTRI 300 mg 2x denně a midazolam mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
ROSTLINNÉ PŘÍPRA VKY

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné významné klinické údaje o expozici během těhotenství. Studie provedené na potkanech a králících ukazují reprodukční toxicitu při vysoké expozici. Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla u těchto druhů omezená (viz bod 5.3). Maravirok má být užíván v době těhotenství pouze v případě, kdy předpokládaný přínos léčby zcela jasně převáží možná rizika pro plod.

Kojení

Studie prováděné na laktujících potkanech naznačují, že maravirok je ve značné míře vylučován do potkaního mléka. Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla u těchto druhů omezená. Není známo, zda je maravirok vylučován i do lidského mléka.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV. Fertilita

O účincích maraviroku na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. U laboratorních potkanů neměl maravirok žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Maravirok může vyvolat závrať. Pacienti by měli být poučeni, aby v případě, že pocítí závratě, vyloučili potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil maraviroku je založen na 1 374 pacientech infikovaných HIV-1, kterým byla podána nejméně jedna dávka maraviroku během klinických hodnocení fáze 2b/3. To zahrnuje 426 dříve léčených pacientů a 360 dříve neléčených pacientů, kterým byla podána doporučená dávka 300 mg 2x denně, a dalších 588 dříve léčených i neléčených pacientů, kterým byla podávána dávka 300 mg 1x denně. Hodnocení nežádoucích účinků týkajících se léčby je založeno na souhrnných údajích pocházejících ze dvou klinických hodnocení fáze 2b/3 u dříve léčených dospělých pacientů (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) a 1 studie s dříve neléčenými pacienty (MERIT) infikovanými CCR5-tropním virem HIV-1 (viz body 4.4 a 5.1).

Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky během klinických hodnocení fáze 2b/3 byly nauzea, průjem, únava a bolest hlavy. Tyto nežádoucí účinky byly časté (> 1/100 až < 1/10). Hlášená frekvence těchto účinků, stejně jako četnost vysazení způsobeného jakýmikoliv nežádoucími účinky, byly podobné u pacientů, kterým byl podáván maravirok v klinických hodnoceních fáze 2b/3, ve srovnání s pacienty užívajícími komparátor.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté

(> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky a abnormální laboratorní nálezy uvedené níže nezohledňují expozici.

Následující tabulka uvádí klinicky významné nežádoucí účinky, které byly středně závažné či vyšší intenzity, vyskytující se mezi pacienty, kterým byl podáván maravirok v klinických hodnoceních fáze 2b/3, a které se vyskytovaly s četností vyšší než u pacientů užívajících komparátor. Nežádoucí účinky z klinických studií uvedené v tabulce 2 byly zkoušejícími vyhodnoceny jako pravděpodobně související s hodnoceným léčivem.

Tabulka 2: Klinicky významné nežádoucí účinky, které byly středně závažné či vyšší intenzity, vyskytující se mezi pacienty, kterým byl podáván maravirok, a které se vyskytovaly s četností vyšší než u pacientů užívajících komparátor

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinky	Četnost
Infekce a infestace	Pneumonie, ezofageální kandidóza	méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Nádor žlučovodu, difuzní velkobuněčný lymfom, Hodgkinova choroba, metastázy do kostí, metastázy do jater, metastázy do peritonea, nazofaryngeální nádorové onemocnění, ezofageální karcinom	vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie	časté
	Pancytopenie, granulocytopenie	vzácné
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	časté
Psychiatrické poruchy	Deprese, nespavost	časté
Poruchy nervového systému	Záchvaty a související poruchy	méně časté
Srdeční poruchy	Angina pectoris	vzácné
Gastrointestinální poruchy	Bolesti břicha, flatulence, nauzea	časté
Poruchy jater a žlučových cest*	Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy	časté
	Hyperbilirubinémie, zvýšení gamaglutamyltransferázy	méně časté
	Toxická hepatitida, selhání jater, jaterní cirhóza, zvýšení krevní alkalické fosfatázy	vzácné
	Selhání jater se známkami alergie	velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně*	Vyrážka	časté
	Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza	vzácné/není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myositida, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi	méně časté
	Svalová atrofie	vzácné
Poruchy ledvin a močových cest	Selhání ledvin, proteinurie	méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie	časté

* Kožní a jaterní reakce se mohou vyskytnout jako jednotlivé události nebo v kombinaci. Byly hlášeny hypersenzitivní reakce opožděného typu, typicky po 2-6 týdnech po zahájení léčby, zahrnující vyrážku, horečku, eosinofilii a jaterní reakce, viz také bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů se všeobecně známými rizikovými faktory, pokročilým HIV onemocněním nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě (CART). Její četnost není známa (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy synkopy způsobené posturální hypotenzí.

Abnormální laboratorní nálezy

Tabulka 3 ukazuje výskyt > 1 % abnormálních nálezů stupně 3-4 (dle kritérií ACTG) založený na maximální změně hodnot laboratorních vyšetření bez ohledu na výchozí hodnoty.

Tabulka 3: Výskyt > 1 % abnormálních nálezů stupně 3-4 (dle kritérií ACTG) založený na maximální změně hodnot laboratorních vyšetření (bez ohledu na výchozí hodnoty) ve studiích MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2 (Souhrnná analýza, až do 48 týdnů)

Laboratorní ukazatel	Limit	Maravirok 300 mg 2x denně + OBT N = 421* (%)	Placebo + OBT N = 207* (%)
Poruchy jater a žlučových cest
Aspartátaminotransferáza	> 5,0x ULN	4,8	2,9
Alaninaminotransferáza	> 5,0x ULN	2,6	3,4
Celkový bilirubin	> 5,0x ULN	5,5	5,3
Gastrointestinální poruchy
Amyláza	> 2,0x ULN	5,7	5,8
Lipáza	> 2,0x ULN	4,9	6,3
Poruchy krve a lymfatických cest
Celkový počet neutrofilů	< 750/mm3	4,3	1,9

ULN: Horní mez normálu (Upper Limit of Normal)

OBT: Optimised Background Therapy (optimalizovaná základní terapie)

* Procenta založená na celkovém počtu pacientů, u kterých byl daný laboratorní ukazatel hodnocen

K posouzení dlouhodobé bezpečnosti maraviroku byly studie MOTIVATE prodlouženy na více než 96 týdnů s observační fází prodlouženou na 5 let. Dlouhodobá bezpečnost/vybrané výstupy (LTS/SE) zahrnovaly úmrtí, příhody definované jako AIDS, selhání jater, infarkt myokardu/srdeční ischemii, malignity, rhabdomyolýzu a další závažné infekční stavy při léčbě maravirokem. Výskyt těchto vybraných výstupů u pacientů na maraviroku v této observační fázi byl konzistentní s výskytem pozorovaným v dřívějších obdobích studií.

U dosud neléčených pacientů byl výskyt abnormálních nálezů stupně 3 a 4 (dle kritérií ACTG) u skupiny léčené maravirokem a efavirenzem podobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší dávka podaná během klinických hodnocení byla 1 200 mg. Nežádoucí účinek limitující velikost dávky byla posturální hypotenze.

Prodloužení intervalu QT bylo pozorováno u psů a opic při plazmatických hladinách 6, resp. 12násobně vyšších ve srovnání s očekávanou hladinou u člověka při maximální doporučené dávce 300 mg dvakrát denně. Nicméně žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT ve srovnání

s placebem + OBT nebylo pozorováno během klinických hodnocení III. fáze při užívání doporučené dávky maraviroku a ani ve specifické studii farmakokinetiky s cílem zhodnotit potenciál maraviroku k prodloužení intervalu QT.

V případě předávkování maravirokem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování by měla sestávat z obecných podpůrných opatření, včetně udržování pacienta v poloze naznak, důkladného stanovení vitálních funkcí pacienta, krevního tlaku a EKG.

Pokud je indikováno, eliminace neabsorbovaného aktivního maraviroku by se mělo dosáhnout zvracením nebo výplachem žaludku. Podávání aktivního uhlí může být použito jako pomoc při odstraňování neabsorbované aktivní látky. Vzhledem k tomu, že vazba maraviroku na bílkoviny je středně silná, může být také dialýza prospěšná při odstraňování tohoto léku. Další léčba má být podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je k dispozici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX09

Mechanismus účinku

Maravirok je zástupcem terapeutické skupiny pojmenované antagonisté CCR5. Maravirok se selektivně váže na lidský chemokinový receptor CCR5 a zabraňuje tak CCR5-tropnímu HIV-1 ve vstupu do buněk.

Antivirová aktivita in vitro

Maravirok nevykazuje žádnou aktivitu in vitro proti virům používajícím CXCR4 jako svůj vstupní koreceptor (dvojitě-tropní nebo CXCR4-tropní viry, níže souhrnně nazývané „CXCR4-používající“ viry). Sérově nastavená hodnota EC90 u 43 primárních HIV-1 klinických izolátů byla 0,57 (0,06-10,7) ng/ml bez významných změn mezi odlišnými testovanými podtypy. Antivirová aktivita maraviroku proti HIV-2 nebyla hodnocena. Další podrobnosti naleznete v bodu farmakologie Evropské veřejné hodnotící zprávy (EPAR) pro přípravek CELSENTRI na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA).

Pokud byl používán s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky v buněčné kultuře, kombinace maraviroku nebyla antagonistická s řadou NRTI, NNRTI, PI nebo s inhibitorem fuze HIV enfuvirtidem.

Rezistence

K uniku viru před maravirokem může dojít dvěma způsoby: selekcí viru, který může použít CXCR4 jako svůj vstupní koreceptor (CXCR4-používající virus), nebo selekcí viru, který nadále používá výhradně CCR5 (CCR5-tropní virus).

In vitro:

Varianty HIV-1 se sníženou vnímavostí k maraviroku byly selektovány in vitro po několikerém pasážování dvou CCR5-tropních virů (0 laboratorních kmenů, 2 klinické izoláty). Viry rezistentní k maraviroku zůstaly CCR5-tropní a neobjevila se žádná přeměna CCR5-tropního viru na CXCR4-používající virus.

Fenotypová rezistence: Křivky odpovědi na koncentraci u virů rezistentních na maravirok byly fenotypicky charakterizovány křivkami, které nedosahovaly 100% inhibice v testech užívajících sériové ředění maraviroku. Tradiční sledování změn IC50/IC90 nebyl parametr použitelný k měření fenotypové rezistence, neboť tyto hodnoty byly někdy nezměněny navzdory významně snížené citlivosti.

Genotypová rezistence: Mutace byly nalezeny nahromaděné v obalovém glykoproteinu gp120 (virový protein, který se váže na koreceptor CCR5). Pozice těchto mutací nebyla konsistentní mezi různými izoláty. Proto význam těchto mutací pro vnímavost na maravirok u jiných virů není znám.

Zkřížená rezistence in vitro:

Klinické izoláty HIV-1 rezistentní k nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy (NRTI), nenukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy (NNRTI), inhibitorům proteázy (PI) a enfuvirtidu byly všechny citlivé k maraviroku v buněčné kultuře. Viry rezistentní na maravirok, které se objevily in vitro, zůstaly citlivé na inhibitor fuze enfuvirtid a inhibitor proteázy sachinavir.

In vivo:

Léčba pacientů s předchozí léčbou

V    pivotních studiích (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) byly u 7,6 % pacientů v období 4-6 týdnů zaznamenány změny mezi screenovaným a výchozím výsledkem tropismu z CCR5 na CXCR4 nebo dvojitě/smíšeně tropní.

Selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem:

CXCR4-používající virus byl prokázán při selhání léčby u přibližně 60 % subjektů, u kterých selhala léčba maravirokem, oproti 6 % subjektů, u kterých došlo k selhání léčby v rameni s placebem + OBT. Aby se zjistil pravděpodobný původ CXCR4-používajícího viru během léčby, byla provedena podrobná klonální analýza virů od reprezentativní skupiny 20 subjektů (16 subjektů z ramene s maravirokem a 4 subjekty z ramene s placebem + OBT), u kterých byl v době selhání léčby prokázán CXCR4-používající virus. Tato analýza odhalila, že spíš než z mutace CCR5-tropního viru přítomného na začátku se CXCR4-tropní virus objevil z již dříve existujícího rezervoáru CXCR4-používajících virů neprokázaného v počátku léčby. Analýza tropismu následující po selhání léčby maravirokem u pacientů s CXCR4-používajícím virem, kteří však měli CCR5 virus prokázaný na začátku léčby, ukázala, že populace virů se vrátila zpět k CCR5 tropismu u 33 ze 36 pacientů po alespoň 35denním následném sledování po ukončení léčby.

V    době selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem se na základě dostupných údajů ukázalo, že profil rezistence k ostatním antiretrovirotikům je podobný profilu rezistence

u CCR5-tropní populace na začátku léčby. A proto se při výběru léčebného režimu musí předpokládat, že viry tvořící část dříve neprokázané CXCR4-používající populace (tj. menšinová populace virů) má stejný profil rezistence jako CCR5-tropní populace.

Selhání léčby u pacientů s CCR5-tropním virem:

Fenotypová rezistence: U pacientů s CCR5-tropním virem během selhání léčby maravirokem mělo 22 z 58 pacientů virus se sníženou senzitivitou k maraviroku. Výzkumnými virologickými analýzami na reprezentativní skupině pacientů bylo identifikováno, že u zbývajících 36 pacientů nebyl prokázán virus se sníženou senzitivitou. U těchto pacientů byly nalezeny ukazatele naznačující nízkou compliance [nízké a kolísající hladiny a často také vypočítané vysoké skóre zbytkové senzitivity OBT (optimised background therapy)]. U pacientů, u kterých selhává léčba a kteří mají pouze virus R5, může být léčba maravirokem považována stále za účinnou, jsou-li hodnoty maximální procentuální inhibice (MPI) > 95 % (Phenosense Entry assay). Zbytková aktivita in vivo nebyla u virů s hodnotami MPI < 95 % stanovena.

Genotypová rezistence: Klíčové mutace (V3-loop) nemohou být v současnosti kvůli vysoké variabilitě sekvence V3 a nízkému počtu analyzovaných vzorků navrženy.

Klinické výsledky

Studie u pacientů s CCR5-tropními viry, kteří již podstoupili léčbu:

Klinická účinnost maraviroku (v kombinaci s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky) na plazmatickou hladinu HIV RNA a počet CD4+ buněk byla zkoumána ve dvou pivotních probíhajících, randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických hodnoceních (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, n = 1076) u pacientů infikovaných CCR5-tropním virem HIV-1, jak bylo stanoveno Monogram Trofile Assay.

Pacienti, kteří byli vhodní pro tyto studie, měli předchozí expozici léčivým přípravkům alespoň ze 3 skupin antiretrovirotik [> 1 nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI),

> 1 nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI), > 2 inhibitory proteázy (PI), a/nebo enfurvirtid] nebo měli prokázanou rezistenci k nejméně jednomu členu každé skupiny. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1 - maravirok 300 mg (ekvivalent dávky) jednou denně, dvakrát denně nebo placebo - v kombinaci s nejvhodnější léčbou sestávající se z 3 až 6 antiretrovirových léčivých přípravků (kromě nízkodávkovaného ritonaviru). OBT byla vybrána na základě předchozí léčby pacienta a výchozího stanovení genotypu a fenotypu virové rezistence.

Tabulka 4: Demografické a výchozí parametry pacientů (souhrnná analýza studií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Demografické a výchozí parametry	Maravirok 300 mg 2x denně	Placebo + OBT
	+ OBT	N = 209
	N = 426
Věk (roky) (Rozmezí, roky)	46,3 21-73	45,7 29-72
Mužské pohlaví	89,7 %	88,5 %
Rasa (bílá/černá/ostatní)	85,2 %/12 %/2,8 %	85,2 %/12,4 %/2,4 %
Průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA (log10 kopií/ml)	4,85	4,86
Medián výchozího počtu CD4+ buněk (buňky/mm3) (rozmezí, buňky/mm3)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Pacienti s virovou náloží při screeningu >100 000 kopií/ml	179 (42,0 %)	84 (40,2 %)
Pacienti s výchozím počtem CD4+ buněk < 200 buněk/mm3	250 (58,7 %)	118 (56,5 %)
Počet pacientů (v procentech) se skóre GSS: 0 1 2 > 3	102 (23,9 %) 138 (32,4 %) 80 (18,8 %) 104 (24,4 %)	51 (24,4 %) 53 (25,4 %) 41 (19,6 %) 59 (28,2 %)

Test rezistence technikou GenSeq

Do pivotních klinických studií byly zahrnuty omezené počty pacientů jiných ras než bělochů, a proto jsou dostupné údaje u těchto pacientů velmi omezené.

Průměrný nárůst počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě u pacientů, u kterých došlo k selhání léčby se změnou tropismu na dvojitý/smíšený nebo CXCR4 tropismus, ve skupině s režimem maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT (+56 buněk/mm³), byl větší než nárůst pozorovaný ve skupině pacientů, u kterých selhala léčba placebem + OBT (+13,8 buněk/mm³) bez ohledu na tropismus.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v týdnu 48 (souhrnně pro studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Výsledky	Maravirok 300 mg 2x denně + OBT N = 426	Placebo + OBT N = 209	Rozdíl1 (Interval spolehlivosti2)
Průměrná změna výchozí HIV-1 RNA	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327, -0,783)

(log kopií/ml)
Procento pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopiemi/ml	56,1 %	22,5 %	Pravděpodobnost: 4,76 (3,24, 7,00)
Procento pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopiemi/ml	45,5 %	16,7 %	Pravděpodobnost: 4,49 (2,96, 6,83)
Průměrná změna výchozího počtu CD4+ buněk (buňky/pl)	122,78	59,17	63,13 (44,28, 81,99)2

¹    p hodnoty < 0,0001

²    Pro všechny konečné výsledky byly intervaly spolehlivosti 95 %, kromě změny výchozí HIV-1 RNA, který byl 97,5 %.

V retrospektivní analýze studií MOTIVATE s citlivějším stanovením screeningu tropismu (metodou Trofile-ES) byly podíly odpovědí (< 50 kopií/ml ve 48. týdnu) u pacientů s pouze CCR5tropním virem detekovaným na počátku 48,2 % u jedinců léčených maravirokem + OBT (n = 328) a 16,3 % u jedinců léčených placebem + OBT (n = 178).

Režim maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT měl superioritu oproti placebu + OBT napříč všemi analyzovanými podskupinami pacientů (viz tabulka 6). Pacienti s velmi nízkým výchozím počtem CD4+ buněk (tj. < 50 buněk/pl) měli méně příznivý výsledek. Tato podskupina měla vysoký stupeň nepříznivých prognostických markerů, tj. rozsáhlou rezistenci a vysoké výchozí virové zátěže. Avšak významný léčebný přínos maraviroku oproti placebu + OBT byl i tak prokázán (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo < 50 kopií/ml ve 48. týdnu podle podskupin (souhrnně pro studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Podskupiny	HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
	Maravirok 300 mg	Placebo + OBT
	2x denně + OBT
	N = 426	N = 209
Screening HIV-1 RNA (kopie/ml): < 100 000	58,4 %	26,0 %
> 100 000	34,7 %	9,5 %
Výchozí počet CD4+ (buňky/pl): < 50	16,5 %	2,6 %
50-100	36,4 %	12,0 %
101-200	56,7 %	21,8 %
201-350	57,8 %	21,0 %
> 350	72,9 %	38,5 %
Počet aktivních antiretrovirotik u OBT1:
0	32,7 %	2,0 %
1	44,5 %	7,4 %
2	58,2 %	31,7 %
> 3	62 %	38,6 %

¹ Podle GSS skóre.

Studie u non-CCR5-tropních pacientů, kteří již byli léčeni:

Studie A4001029 bylo průzkumné hodnocení u pacientů infikovaných dvojitě/smíšeně nebo CXCR4 tropním HIV-1 s podobným designem jako studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. V této studii nebyly prokázány ani superiorita, ani non-inferiorita oproti placebu + OBT, ačkoliv nebyl zaznamenán žádný nežádoucí dopad na virovou zátěž nebo počet CD4+ buněk.

Studie u dosud neléčených pacientů

Probíhající randomizovaná dvojitě slepá studie (MERIT) sleduje účinnost maraviroku oproti efavirenzu, oba v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem (n = 721, 1:1). Po 48 týdnech léčby nedosáhl maravirok noninferiority oproti efavirenzu pro cílovou hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (65,3 % vs. 69,3 %, dolní mez intervalu spolehlivosti -11,9 %). Více pacientů léčených maravirokem ukončilo léčbu pro nedostatečnou účinnost (45 vs. 15) a mezi těmito pacienty s nedostatečnou účinností byl podíl získané rezistence na NRTI (hlavně na lamivudin) vyšší v rameni užívajícím maravirok. Méně pacientů ukončilo léčbu maravirokem kvůli nežádoucím účinkům (15 vs. 49).

Studie u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C Hepatální bezpečnost maraviroku v kombinaci s jinými antiretrovirotiky u pacientů infikovaných HIV-1 s HIV RNA < 50 kopií/ml a současně infikovaných virem hepatitidy C a/nebo hepatitidy B byla hodnocena v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii.

70 jedinců (Child-Pugh Class A, n = 64; Child-Pugh Class B, n = 6) bylo randomizováno do skupiny s maravirokem a 67 jedinců (Child-Pugh Class A, n = 59; Child-Pugh Class B, n = 8) bylo randomizováno do skupiny s placebem.

Primárním cílem bylo hodnotit výskyt abnormalit ALT stupně 3 a 4 ve 48. týdnu [> 5x nad hladinou normálu (ULN), pokud výchozí ALT < ULN; nebo > 3,5x nad hladinou normálu, pokud výchozí ALT > ULN]. Jeden jedinec v každém rameni léčby dosáhl primárního cíle do 48. týdne (v 8. týdnu u placeba a v 36. týdnu ve skupině s maravirokem).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Absorpce maraviroku je proměnlivá s četnými vrcholy. Mediánu nejvyšší plazmatické koncentrace maraviroku po podání jednotlivé dávky 300 mg komerčních tablet zdravým dobrovolníkům je dosaženo po 2 hodinách (rozmezí 0,5 až 4 hodiny). Farmakokinetika perorálně podaného maraviroku není v rozmezí dávkování úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky je 23 % a předpokládá se, že při 300 mg bude 33 %. Maravirok je substrátem pro efluxní transportér P-glykoprotein.

Současné podávání 300mg tablety a vysoce tučné snídaně snížilo u zdravých dobrovolníků C_max a AUC maraviroku o 33 %. Ve studiích, které sledovaly účinnost a bezpečnost maraviroku, neexistovala žádná stravovací omezení (viz bod 5.1). Proto může být maravirok při doporučeném dávkování užíván s jídlem nebo bez něj (viz bod 4.2).

Distribuce: Maravirok se váže (přibližně 76 %) na lidské plazmatické proteiny a vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a kyselému alfa-1 glykoproteinu. Distribuční objem maraviroku je přibližně 194 l.

Biotransformace: Studie u člověka a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrosomů a exprimovaných enzymů ukázaly, že maravirok je metabolizován hlavně systémem cytochromu P-450 na metabolity, které jsou proti HIV-1 v podstatě neaktivní. In vitro studie naznačují, že CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus maraviroku. In vitro studie také naznačují, že polymorfní enzymy CYP2C9, CYP2D6 a CYP2C19 se významně nepodílejí na metabolismu maraviroku.

Maravirok je hlavní cirkulující složkou (přibližně 42 % radioaktivity) po perorálním podání jednotlivé dávky 300 mg. Nejvýznamnějším cirkulujícím metabolitem u člověka je sekundární amin (přibližně 22 % radioaktivity) vzniklý N-dealkylací. Tento polární metabolit nevykazuje žádnou význačnou farmakologickou aktivitu. Ostatní metabolity jsou produkty monooxidace a jsou pouze menšími složkami plazmatické radioaktivity.

Eliminace: Byla provedena studie látkové bilance/exkrece s použitím jednotlivé dávky 300 mg maraviroku značeného ¹⁴C. Během 168 hodin bylo nalezeno přibližně 20 % radionuklidu v moči a 76 % ve stolici. Maravirok byl hlavní složkou přítomnou v moči (průměrně 8 % dávky) a ve stolici (průměrně 25 % dávky). Zbylá část byla vyloučena jako metabolity. Po intravenózním podání (30 mg) byl poločas maraviroku 13,2 hod, 22 % dávky bylo vyloučeno nezměněno v moči a hodnoty celkové clearance a renální clearance byly 44,0 l/hod, resp. 10,17 l/hod.

Pediatrická populace: Farmakokinetika maraviroku u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Starší osoby: Populační analýza studií fáze 1/2a a 3 byla prováděna (16-65 let věku) a žádný vliv věku nebyl pozorován (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin: Ve studii byla srovnávána farmakokinetika jednorázové dávky 300 mg maraviroku u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min, n = 6), v terminálním stadiu renálního onemocnění a u zdravých dobrovolníků (n = 6). Geometrický průměr AUC_inf (CV%) maraviroku byl následující: zdraví dobrovolníci (normální funkce ledvin) 1 348,4 nghod/ml (61 %); závažná porucha funkce ledvin 4 367,7 nghod/ml (52 %); terminální stadium renálního onemocnění (podání po dialýze) 2 677,4 nghod/ml (40 %) a terminální stadium renálního onemocnění (podání před dialýzou) 2 805,5 ng hod/ml (45 %). C_max (CV%) byla 335,6 ng/ml (87 %) u zdravých dobrovolníků (normální funkce ledvin), 801,2 ng/ml (56 %) u závažné poruchy funkce ledvin,

576,7 ng/ml (51 %) u terminálního stadia renálního onemocnění (podání po dialýze) a 478,5 ng/ml (38 %) u terminálního stadia renálního onemocnění (podání před dialýzou). Dialýza měla minimální efekt na expozici u subjektů v terminálním stadiu renálního onemocnění. Expozice pozorované u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu renálního onemocnění se pohybovaly v rozmezí pozorovaném během studií s jednorázovou dávkou 300 mg maraviroku u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin. Proto nejsou nutné úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají maravirok bez silného inhibitoru CYP3A4 (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Tato studie navíc porovnávala farmakokinetiky opakovaného podání dávek maraviroku v kombinaci se sachinavirem/ritonavirem 1 000/100 mg 2x denně (silný inhibitor CYP3A4) po dobu 7 dnů u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 50 a < 80 ml/min, n = 6) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min, n = 6) se zdravými dobrovolníky (n = 6). Subjekty užívaly 150 mg maraviroku v různých intervalech (zdraví dobrovolníci - každých 12 hodin, mírná porucha funkce ledvin - každých 24 hodin, středně závažná porucha funkce ledvin - každých 48 hodin). Průměrná koncentrace (Cavg) maraviroku během 24 hodin byla 445,1 ng/ml u subjektů s normální funkcí ledvin, 338,3 ng/ml u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin a 223,7 u subjektů se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Průměrná koncentrace maraviroku během 24-48 hodin byla u subjektů se středně závažnou poruchou funkce ledvin nízká (Cavg: 32,8 ng/ml). Proto může u subjektů s poruchou funkce ledvin volba intervalu dávkování delšího než 24 hodin způsobit inadekvátní expozice během 24-48 hodin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin užívajících maravirok současně se silnými inhibitory CYP3A4 je nutná úprava dávky (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Porucha funkce jater: Maravirok je primárně metabolizován a eliminován játry. Studie porovnávala farmakokinetiku jednorázové dávky 300 mg maraviroku u pacientů s mírnou (Child-Pugh Class A, n = 8), a středně závažnou (Child-Pugh Class B, n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými subjekty (n = 8). Koeficienty geometrického průměru pro C_max a AUC_last byly o 11 %, resp. 25 %, vyšší u subjektů s mírnou poruchou funkce jater a o 32 %, resp. 46 %, vyšší u subjektů se středně závažnou poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. Vlivy středně závažné poruchy funkce jater mohou být podceněny vzhledem k omezeným údajům u pacientů se sníženou metabolickou kapacitou a se zvýšenou renální clearance u těchto subjektů. Výsledky by proto měly být interpretovány s opatrností. Farmakokinetika maraviroku nebyla zkoumána u subjektů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa: Žádný významný rozdíl mezi bělošskými, asijskými a černošskými subjekty nebyl pozorován. Farmakokinetika u ostatních ras nebyla hodnocena.

Pohlaví: Žádné významné rozdíly ve farmakokinetice nebyly pozorovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla přítomná u opic (100 % receptorů obsazených) a omezená u myší, potkanů, králíků a psů. U myší a lidských jedinců, kteří postrádají CCR5 receptor následkem genetické delece, nebyly hlášeny žádné významné nepříznivé následky.

In vitro a in vivo studie ukázaly, že maravirok má potenciál zvýšit QTc interval v supraterapeutických dávkách bez známek arytmie.

Studie toxicity s opakovanými dávkami na potkanech identifikovaly játra jako primární cílový orgán toxického působení (zvýšení transamináz, hyperplasie žlučovodu a nekróza).

V 6měsíční studii na transgenních myších a 24měsíční studii na potkanech byl hodnocen kancerogenní potenciál maraviroku. U myší nebylo hlášeno žádné statisticky významné zvýšení výskytu nádorů po systémových expozicích v rozmezí od 7 do 39násobku lidské expozice (založeno na AUC nenavázaného maraviroku měření 0-24 hod) při dávce 300 mg dvakrát denně. U potkanů při systémové expozici 21násobku očekávané lidské expozice způsobovalo podávání maraviroku adenomy štítné žlázy spojené s adaptivními změnami jater. Tyto nálezy jsou považovány za málo významné u lidí. Kromě toho byly ve studiích na potkanech hlášeny cholangiokarcinom (u 2 z 60 samců při 900 mg/kg) a cholangiom (u 1 z 60 samic při 500 mg/kg) při systémové expozici nejméně 15násobku očekávané expozice volnému maraviroku u lidí.

Maravirok nebyl mutagenní ani genotoxický v řadě in vitro a in vivo testů zahrnujících test reverzních mutací u bakterií, chromozomových aberací lidských lymfocytů a mikrojader kostní dřeně potkanů.

Maravirok nenarušoval páření nebo plodnost samců ani samic potkanů a neovlivňoval sperma ošetřovaných samců potkanů až do 1 000 mg/kg. Expozice dávce této hladiny odpovídala 39násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně.

Studie embryofetálního vývoje byly provedeny u potkanů a králíků při dávkách až 39 a 34násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně. Ve studii s králíky mělo 7 plodů vnější anomálie při dávkách toxických pro matky a jeden plod při střední dávce 75 mg/kg.

Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech při dávkách až 27násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně. Byl zaznamenán mírný nárůst pohybové aktivity u potkaních samců, kterým byly podávány vysoké dávky, a to jak u odstavených mláďat, tak u dospělých, zatímco u samic nebyly pozorovány žádné účinky. Ostatní charakteristiky vývoje těchto potomků, včetně plodnosti a reprodukční výkonnosti, nebyly podáváním maraviroku matkám ovlivněny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek

Sójový lecithin

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a zapečetěné pomocí tepla hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 180 potahovaných tablet.

Blistry z polyvinylchloridu (PVC) se zadní hliníkovou fólií v papírové krabičce obsahující 30, 60, 90 potahovaných tablet a multipacky obsahující 180 (2x 90) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/418/006

EU/1/07/418/007

EU/1/07/418/008

EU/1/07/418/009

EU/1/07/418/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 20. července 2012 10 DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců léčivé látky (Proces A a B) Testování léčivé látky v rámci propouštění

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Ringaskiddy Drug Substance Plant

PO Box 140, Ringaskiddy, County Cork, Irsko

(Pouze proces B) Testování léčivé látky v rámci propouštění

n.v. Ajinomoto Omnichem s.a.

Cooppallaan 9, B-9230 Wetteren, Belgie

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Balení v blistru, potahované tablety 10 tablet po 150 mg maraviroku

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

CELSENTRI 150 mg potahované tablety maravirocum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI_

ViiV Healthcare (logo)

3.    POUŽITELNOST_

EXP

Lot:

Balení v blistru, potahované tablety 10 tablet po 300 mg maraviroku

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

CELSENTRI 300 mg potahované tablety maravirocum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI_

ViiV Healthcare (logo)

3.    POUŽITELNOST_

EXP

Lot:

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

CELSENTRI 150 mg potahované tablety CELSENTRI 300 mg potahované tablety maravirocum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci - viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek CELSENTRI a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CELSENTRI užívat

3.    Jak se přípravek CELSENTRI užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek CELSENTRI uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CELSENTRI a k čemu se používá

Přípravek CELSENTRI se užívá k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu-1 (HIV-1) u dospělých.

Přípravek CELSENTRI obsahuje léčivou látku maravirok. Maravirok patří do skupiny léčiv nazývaných antagonisté CCR5. Přípravek CELSENTRI blokuje receptor zvaný CCR5, který HIV používá k proniknutí do krevních buněk a jejich infikování (nákaze).

Přípravek CELSENTRI musí být užíván v kombinaci s jinými přípravky užívanými k léčbě infekce HIV. Tyto léčivé přípravky se nazývají léky proti HIV nebo antiretrovirotika.

Přípravek CELSENTRI, jako součást kombinované léčby, snižuje množství viru ve Vašem těle a udržuje ho na nízké úrovni. To pomáhá tělu zvýšit počet CD4 buněk v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který je důležitý pro pomoc Vašemu tělu v boji s infekcí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CELSENTRI užívat

Neužívejte přípravek CELSENTRI, jestliže jste alergický(á) na maravirok nebo na burské oříšky nebo sóju nebo na kteroukoli další složku přípravku CELSENTRI (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Váš lékař Vám musí odebrat vzorky krve k testu, zda je přípravek CELSENTRI pro Vás vhodná léčba.

Před zahájením léčby přípravkem se ujistěte, že Váš lékař je informován o tom, že máte nebo jste v minulosti měl(a) cokoli z dále uvedeného:

• jaterní problémy včetně chronické hepatitidy B nebo C, protože zkušenosti u pacientů s jaterními problémy jsou pouze omezené. Vaše jaterní funkce budou asi muset být pečlivě sledovány. Pokud si všimnete příznaků hepatitidy (ztráta chuti k jídlu, horečka, pocit nevolnosti/zvracení a/nebo zažloutlá kůže nebo oči), vyrážky a/nebo svědění, měl(a) byste přerušit užívání přípravku CELSENTRI a ihned informovat svého lékaře.

•    nízký krevní tlak, nízký krevní tlak po postavení a/nebo užívání léků na snížení krevního tlaku.

•    tuberkulóza nebo závažné plísňové (mykotické) onemocnění, protože vzhledem ke způsobu, jakým přípravek CELSENTRI působí na určité buňky imunitního systému, mohl by přípravek CELSENTRI potenciálně zvýšit riziko rozvoje infekcí. Není však žádný důkaz zvýšeného výskytu infekcí souvisejících s AIDS spojeného s užíváním přípravku CELSENTRI v klinických studiích.

•    problémy s ledvinami, zejména pokud užíváte určitá antibiotika (klarithromycin, telithromycin), antimykotické přípravky (ketokonazol, itrakonazol) a/nebo inhibitory proteázy (kromě tipravirinu/ritonaviru).

•    problémy se srdcem nebo oběhovým systémem, protože zkušenosti u pacientů se závažnými problémy tohoto typu jsou omezené.

Poraďte se s lékařem, pokud se domníváte, že se Vás cokoli z toho týká.

Dejte si pozor na důležité příznaky

U některých osob užívajících přípravek CELSENTRI se vyvinou jiné stavy, které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých známkách a příznacích, na které si musíte během užívání přípravku CELSENTRI dát pozor; ty zahrnují následující:

•    U některých pacientů užívajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu se může vyvinout onemocnění kostí nazývané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené ztrátou zásobení kosti krví). Riziko vývoje tohoto onemocnění mohou zvýšit mimo jiné délka užívání antiretrovirové léčby, užívání kortikoidů, konzumace alkoholu, závažná imunosuprese a vyšší body mass index. Příznaky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolest (zejména v oblasti kyčle, kolene a ramene) a obtížná pohyblivost. Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků.

•    U některých pacientů s AIDS a s příležitostnou (oportunní) infekcí v anamnéze (infekcí, která se objeví při oslabení Vašeho imunitního systému) se brzy po zahájení anti-HIV léčby mohou objevit známky a příznaky zánětu z předchozích infekcí. Předpokládá se, že tyto příznaky jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi organismu umožňující organismu bojovat s infekcemi, které mohou být přítomny bez obvyklých příznaků.

•    Kromě oportunních infekcí se po zahájení užívání léčivých přípravků k léčbě infekce HIV mohou vyskytnout také autoimunitní onemocnění (stav, který se vyskytne, pokud imunitní systém napadne zdravou tělní tkáň). Autoimunitní onemocnění se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Pokud zaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a šířící se směrem k trupu, palpitace (bušení srdce), třes nebo hyperaktivita, vyhledejte okamžitě lékaře, který Vám poskytne nutnou léčbu.

Chraňte ostatní osoby

Infekce HIV se šíří pohlavním stykem s nakaženou osobou nebo přenosem nakaženou krví (například sdílením injekčních jehel). I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Starší osoby

Přípravek CELSENTRI byl použit pouze u omezeného množství pacientů ve věku 65 let nebo starších. Patříte-li do této věkové skupiny, poraďte se o užívání přípravku CELSENTRI se svým lékařem.

Děti a dospívající

Užívání přípravku CELSENTRI u osob do 18 let věku nebylo studováno. Proto se nedoporučuje podávat přípravek CELSENTRI dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a přípravek CELSENTRI

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i rostlinných přípravků a léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Nezapomeňte oznámit svému lékaři, pokud během užívání přípravku CELSENTRI začnete užívat nový léčivý přípravek.

Některé léčivé přípravky mohou změnit množství přípravku CELSENTRI v těle, jsou-li užity v tutéž dobu jako CELSENTRI. Týká se to léčivých přípravků k léčbě infekce HIV nebo infekce hepatitidou (zánětem jater) typu C (např. atazanaviru, kobicistatu, darunaviru, efavirenzu, etravirinu, fosamprenaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, bocepreviru, telapreviru), antibiotik (klarithromycinu, telithromycinu, rifampicinu, rifabutinu) a přípravků proti plísním (ketokonazolu, itrakonazolu, flukonazolu).

Oznamte svému lékaři, že užíváte některý z těchto léčivých přípravků. To lékaři umožní, aby Vám předepsal správnou dávku přípravku CELSENTRI.

Léky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) pravděpodobně brání přípravku CELSENTRI ve správném účinku a nesmějí se užívat současně s přípravkem CELSENTRI.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnění nebo otěhotníte během užívání tohoto léčivého přípravku, poraďte se s lékařem o rizicích a prospěchu užívání přípravku Celsentri v těhotenství pro Vás a Vaše dítě. Bezpečné užívání přípravku CELSENTRI u těhotných žen nebylo prokázáno.

Kojení

Ženy infikované virem HIV nesmějí kojit, protože infekce HIV může být přenesena mateřským mlékem na dítě.

Není známo, zda složky přípravku CELSENTRI mohou přecházet do mateřského mléka. Pokud již kojíte nebo uvažujte o tom, že začnete kojit:

^ Poraďte se neprodleně se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek CELSENTRI může vyvolat závrať. Pokud Vás postihnou závratě během užívání přípravku CELSENTRI, neřiďte dopravní prostředek a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek CELSENTRI obsahuje sójový lecithin

Neužívejte tento léčivý přípravek, jestliže jste alergický(á) na burské oříšky nebo sóju.

3. Jak se přípravek CELSENTRI užívá

Užívejte přípravek CELSENTRI, dokud Vám lékař nedoporučí přestat. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Osoby s problémy s ledvinami

Máte-li problém s ledvinami, lékař může Vaši dávku upravit.

Poraďte se s lékařem, pokud se Vás to týká.

Obvyklá dávka přípravku CELSENTRI je 150 mg, 300 mg nebo 600 mg dvakrát denně

v závislosti na ostatních léčivých přípravcích, které užíváte ve stejnou dobu jako přípravek CELSENTRI. Vždy užívejte dávku doporučenou Vaším lékařem.

Přípravek CELSENTRI se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Přípravek CELSENTRI se vždy užívá ústy.

Přípravek CELSENTRI se musí užívat v kombinaci s jinými léčivými přípravky užívanými k léčbě HIV. Pročtěte si, prosím, v příbalové informaci těchto léčivých přípravků, jak tyto léky užívat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku CELSENTRI, než jste měl(a)

Pokud jste náhodně užil(a) více, než je předepsaná dávka přípravku CELSENTRI, obraťte se ihned na svého lékaře nebo na nejbližší nemocnici. Můžete pociťovat závratě nebo točení hlavy, pokud rychle vstanete nebo se posadíte. To je způsobené náhlým poklesem krevního tlaku. Pokud k tomu dojde, lehněte si, dokud se nebudete cítit lépe. Pokud vstáváte, provádějte to co nejpomaleji.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CELSENTRI

Jestliže jste vynechal(a) dávku přípravku CELSENTRI, vezměte si vynechanou dávku co možná nejdříve a svou další dávku si vezměte v pravidelnou dobu. Pokud je již téměř čas pro Vaši následující dávku, vynechanou dávku si neberte. Počkejte a vezměte si následující dávku v pravidelnou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CELSENTRI

Užívání léčivého přípravku ve správnou dobu každý den je důležité, protože to zaručuje, že se infekce HIV ve Vašem těle nerozšiřuje. Proto je důležité, abyste přípravek CELSENTRI užíval(a) správně tak, jak je uvedeno výše, dokud Vám lékař nedoporučí léčbu ukončit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři, pokud si všimnete jakýchkoliv zvláštností v souvislosti s Vaším zdravotním stavem.

Stavy, kterým je zapotřebí věnovat pozornost zahrnují následující Problémy s játry

Tyto stavy byly hlášeny vzácně a mohou se objevit až u 1 z 1 000 osob užívajících přípravek CELSENTRI.

Příznaky zahrnují:

• ztrátu chuti k j ídlu;

•    pocit na zvracení/zvracení;

•    žluté zbarvení kůže nebo očí;

•    kožní vyrážku nebo svědění;

•    pocit velké únavy;

•    bolest nebo citlivost žaludku;

•    tmavé zbarvení moči;

•    ospalost a zmatenost;

•    horečku.

Pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, vyhledejte neprodleně lékaře. Přestaňte užívat přípravek CELSENTRI.

Závažné alergické nebo kožní reakce

U některých pacientů užívajících CELSENTRI byly vzácně (mohou se objevit až u 1 z 1 000 osob užívajících CELSENTRI) hlášeny závažné a život ohrožující kožní reakce. Objeví-li se u Vás během užívání přípravku CELSENTRI jakýkoli z následujících příznaků:

•    otok obličeje, rtů nebo jazyka;

•    obtíže s dýcháním;

•    rozsáhlá kožní vyrážka;

•    horečka;

•    puchýřky a olupující se kůže, zejména kolem úst, nosu, očí a genitálií,

vyhledejte neprodleně lékaře. Přestaňte okamžitě přípravek CELSENTRI užívat.

Časté nežádoucí účinky (mohou se objevit až u 1 z 10 osob):

•    průjem, pocit nevolnosti, bolest žaludku, plynatost, zažívací potíže;

•    bolest hlavy, problémy se spánkem, deprese;

•    vyrážka, pocit slabosti, chudokrevnost;

•    ztráta chuti k jídlu;

•    zvýšené hladiny jaterních enzymů; ty mohou být pozorovány ve výsledcích krevních testů a mohou být známkou snížené funkce nebo poškození jater.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se objevit až u 1ze 100 osob):

•    zápal plic, mykotické infekce jícnu;

•    záchvaty;

•    zvětšení množství určitých látek v krvi zjistitelných krevními testy, které mohou ukazovat na poškození nebo zánět svalů;

•    selhání ledvin, přítomnost bílkoviny v moči.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se objevit až u 1 z 1 000 osob):

•    snížení počtu krevních buněk;

•    bolest na hrudi způsobená sníženým průtokem krve do srdce;

•    úbytek svalové hmoty;

•    některé typy nádorového onemocnění, jako je nádorové onemocnění jícnu a žlučovodu; pocit závrati, na omdlení nebo točení hlavy po postavení.

Další nežádoucí účinky kombinované léčby infekce virem HIV

Můžete mít problémy s kostmi

U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatečného cévního zásobení kostí.

Frekvence výskytu není známa, ale s větší pravděpodobností se u Vás toto onemocnění objeví, pokud:

•    užíváte kombinovanou léčbu delší dobu;

•    rovněž užíváte protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy;

•    konzumujete alkohol;

•    je Váš imunitní systém velmi slabý;

•    trpíte nadváhou.

Příznaky, kterým je třeba věnovat pozornost, zahrnují:

•    ztuhlost kloubů;

•    bolesti (zvláště kyčlí, kolen a ramen);

•    obtíže s pohybem.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CELSENTRI uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek CELSENTRI nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek CELSENTRI obsahuje

•    Léčivou látkou přípravku CELSENTRI je maravirocum. Jedna potahovaná tableta obsahuje buď maravirocum 150 mg nebo maravirocum 300 mg.

•    Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát.

Potahová vrstva: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol 3350, mastek, sójový lecithin, hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Jak přípravek CELSENTRI vypadá a co obsahuje toto balení

CELSENTRI potahované tablety jsou modře zbarvené s potiskem “MVC 150” nebo “MVC 300”.

CELSENTRI 150 mg a 300 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách se 180 tabletami nebo v blistrech v balení po 30, 60, 90 potahovaných tabletách a v multipacku obsahujícím 180 (2x 90) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

ViiV Healthcare UK Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie. Výrobce

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Německo.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Espaňa Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com	Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969 Infomed@viivhealthcare.com	Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999	Románia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000	Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000	Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611	Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Kónpoq GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Tn^: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com	Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com	United Kingdom ViiV Healthcare UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

77